Bassi livelli di zucchero nel sangue, noti come ipoglicemia, possono essere una situazione pericolosa per la vita, in particolare per le persone con diabete di tipo 1 che si affidano a terapia insulinica intensiva per evitare che lo zucchero nel sangue salga troppo. Le soluzioni a questo problema possono venire da una migliore comprensione dei meccanismi di base per mantenere in equilibrio la glicemia.
Al Baylor College of Medicine e in altre istituzioni, i ricercatori guidati dal Dr. Yong Xu, professore associato di pediatria-nutrizione e biologia molecolare e cellulare a Baylor, hanno identificato un gruppo di neuroni unici nel rilevamento del glucosio nel cervello e come lavorano insieme per prevenire una grave ipoglicemia nei topi. I loro risultati compaiono sulla rivista Nature Communications.
“I neuroni sensibili al glucosio avvertono le fluttuazioni dei livelli di zucchero nel sangue e rispondono diminuendo o aumentando rapidamente le loro attività di fuoco. Questa risposta può innescare cambiamenti nel comportamento per aumentare i livelli di glucosio. Ad esempio, gli animali possono iniziare a mangiare”, ha detto Xu. “I neuroni sensibili al glucosio possono anche influenzare la produzione di ormoni come il glucagone che possono regolare direttamente la produzione o l’assorbimento del glucosio da parte dei tessuti periferici. È un sistema di feedback che mantiene l’equilibrio del glucosio nel sangue.”
I neuroni sensibili al glucosio si trovano in diverse regioni del cervello. Xu e i suoi colleghi si sono concentrati su neuroni situati in una piccola area chiamata suddivisione ventrolaterale del nucleo ipotalamico ventromediale (vlVMH). Molti neuroni in questa regione esprimono il recettore alfa degli estrogeni e rispondono alle fluttuazioni di glucosio nel sangue, ma le loro funzioni nel metabolismo del glucosio non erano state studiate in modo specifico.
Una popolazione unica di neuroni
I ricercatori hanno scoperto che i neuroni nel nucleo vlVMH del cervello murino avevano caratteristiche uniche.
Innanzitutto, Xu e i suoi colleghi sono rimasti sorpresi dal fatto che, mentre in altre suddivisioni VMH circa la metà dei neuroni era sensibile al glucosio, nella suddivisione ventrolaterale tutti i neuroni recettori alfa-estrogeni erano sensibili al glucosio. “Proprio questo fatto rende questo gruppo di neuroni davvero unico”, ha detto Xu.
Hanno anche scoperto che, sebbene tutti i neuroni in quest’area percepiscano il glucosio, non rispondono allo stesso modo ai cambiamenti del livello glicemici. Circa la metà dei neuroni sono “eccitati dal glucosio” – la loro attività di sparo aumenta quando avvertono alti livelli di glucosio e diminuisce quando i livelli di glucosio sono bassi. Al contrario, l’altra metà dei neuroni è inibita dal glucosio: diminuiscono il fuoco quando il glucosio è alto e lo aumentano quando il glucosio è basso.
“Ci siamo chiesti perché questi neuroni abbiano risposto in modo opposto alla stessa sfida con il glucosio”, ha detto Xu.
I ricercatori hanno combinato la profilazione genetica, gli approcci farmacologici, elettrofisiologici e di modifica del gene CRISPR per esaminare questa domanda. Hanno studiato i canali ionici che ogni tipo di neurone sensibile al glucosio utilizza per rispondere ai livelli di glucosio. I canali ionici sono grandi molecole che si estendono attraverso le membrane cellulari dei neuroni. I canali controllano il traffico di ioni – atomi o molecole carichi elettricamente – in entrata e in uscita dai neuroni, un processo cruciale per la regolazione delle attività di innesco neuronale.
I ricercatori hanno scoperto che i neuroni eccitati dal glucosio usano un canale ionico KATP, ma i neuroni inibiti dal glucosio hanno usato un diverso canale ionico chiamato Ano4. “Il canale ionico KATP è ben noto nel nostro campo, ma il ruolo del canale ionico Ano4 nel rilevamento del glucosio non è mai stato segnalato. Abbiamo identificato un nuovo canale ionico importante per i neuroni inibiti dal glucosio.”
Un effetto coordinato regola la glicemia
Inoltre, Xu e colleghi hanno identificato i circuiti neuronali coinvolti quando i neuroni eccitati dal glucosio e inibiti dal glucosio rispondono a bassi livelli di glucosio nel sangue. Hanno scoperto che i circuiti erano diversi: i neuroni eccitati dal glucosio proiettano connessioni neuronali con una regione del cervello diversa da quella raggiunta dai neuroni inibiti dal glucosio.
Utilizzando l’optogenetica, una combinazione di modificazioni genetiche e luce per attivare specifici circuiti neuronali, i ricercatori hanno dimostrato nei topi che quando i neuroni inibiti dal glucosio rispondevano a bassi livelli di glucosio, attivavano un circuito particolare e il risultato era un aumento della glicemia. D’altra parte, quando i neuroni eccitati dal glucosio hanno risposto a un basso livello di glucosio nel sangue, hanno inibito un circuito diverso, ma il risultato è stato anche un aumento dei livelli di glucosio nel sangue.
“Quando i topi erano ipoglicemizzanti, questi due circuiti erano regolati in modo opposto – uno era eccitato mentre l’altro era inibito – ma il risultato era lo stesso, portando la glicemia a livelli normali”, ha detto Xu. “Questo costituisce un sistema di feedback perfetto per regolare i livelli di glucosio nel sangue.”
È interessante notare che tutti i neuroni di questo importante gruppo esprimono il recettore alfa dell’estrogeno, un noto mediatore dell’ormone ovarico, l’estrogeno. In futuro, Xu e colleghi vogliono indagare se gli estrogeni svolgono un ruolo nel processo di rilevamento del glucosio e se ci sono differenze di genere nelle funzioni di questi neuroni sull’equilibrio del glucosio.
Researchers identify unique glucose-sensing neurons that regulate blood sugar
Low blood sugar levels, known as hypoglycemia, can be a life-threatening situation, especially for people with type 1 diabetes who rely on intensive insulin therapy to prevent blood sugar from going too high. Solutions to this problem may come from a better understanding of the basic mechanisms keeping blood sugar in balance.
At Baylor College of Medicine and other institutions, researchers led by Dr. Yong Xu, associate professor of pediatrics-nutrition and of molecular and cellular biology at Baylor, have identified a group of unique glucose-sensing neurons in the brain and how they work together to prevent severe hypoglycemia in mice. Their results appear in the journal Nature Communications.
“Glucose-sensing neurons sense fluctuations in blood sugar levels and respond by rapidly decreasing or increasing their firing activities. This response can trigger changes in behavior to increase glucose levels. For instance, the animals may begin eating,” Xu said. “Glucose-sensing neurons also can affect the production of hormones such as glucagon that can directly regulate glucose production or uptake by peripheral tissues. It’s a feedback system that keeps the balance of blood glucose.”
Glucose-sensing neurons are found in several brain regions. Xu and his colleagues focused on neurons located in a small area called the ventrolateral subdivision of the ventromedial hypothalamic nucleus (vlVMH). Many neurons in this region express estrogen receptor-alpha and respond to glucose fluctuations in the blood, but their functions in glucose metabolism had not been specifically investigated.
A unique population of neurons
The researchers found that neurons in the vlVMH nucleus of murine brains had unique characteristics.
First, Xu and his colleagues were surprised that, while in other VMH subdivisions about half of the neurons were glucose-sensing, in the ventrolateral subdivision all the estrogen receptor-alpha neurons were glucose-sensing. “Just this fact makes this group of neurons quite unique,” Xu said.
They also found that, although all the neurons in this area sense glucose, they do not respond to changes in glucose level in the same way. About half of the neurons are ‘glucose-excited’ – their firing activity increases when they sense high glucose levels and decreases when glucose levels are low. In contrast, the other half of the neurons are glucose-inhibited – they decrease firing when glucose is high and increase it when glucose is low.
“We wondered why these neurons responded in opposite ways to the same glucose challenge,” Xu said.
The researchers combined genetic profiling, pharmacological, electrophysiological and CRISPR gene-editing approaches to look into this question. They investigated the ion channels that each type of glucose-sensing neuron uses to respond to glucose levels. Ion channels are large molecules spanning across the cell membranes of neurons. The channels control the traffic of ions – electrically charged atoms or molecules – in and out of neurons, a process that is crucial for regulating neuronal firing activities.
The researchers found that glucose-excited neurons use a KATP ion channel, but the glucose-inhibited neurons used a different ion channel called Ano4. “The KATP ion channel is well known in our field, but the role of Ano4 ion channel in glucose sensing has never been reported. We have identified a new ion channel that is important for glucose-inhibited neurons.”
A coordinated effect regulates blood glucose
In addition, Xu and colleagues identified the neuronal circuits that are involved when glucose-excited and glucose-inhibited neurons respond to low blood glucose levels. They discovered that the circuits were different – glucose-excited neurons project neuronal connections to a brain region that is different from the one reached by glucose-inhibited neurons.
Using optogenetics, a combination of genetic modifications and light to activate specific neuronal circuits, the researchers showed in mice that when glucose-inhibited neurons responded to low glucose levels, they activated a particular circuit, and the result was an increase of blood glucose. On the other hand, when glucose-excited neurons responded to low blood glucose, they inhibited a different circuit, but the result also was an increase in blood glucose levels.
“When the mice were hypoglycemic, these two circuits were regulated in an opposite manner – one was excited while the other was inhibited – but the outcome was the same, bringing blood glucose to normal levels,” Xu said. “This forms a perfect feedback system to regulate blood glucose levels.”
Interestingly, all the neurons in this important group express estrogen receptor-alpha, a well-known mediator of the ovarian hormone, estrogen. In the future, Xu and colleagues want to investigate whether estrogen plays a role in the glucose-sensing process and whether there are gender differences in the functions of these neurons on glucose balance.