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Verso la cura: Gli orologi interni guidano la rigenerazione delle cellule beta

Immagine di isole pancreatiche che mostrano marcatori di proliferazione (in colorazione rossa) nei nuclei (in blu) delle cellule produttrici di insulina (in verde).

Gli scienziati di UNIGE e HUG identificano il ruolo essenziale degli orologi circadiani nella rigenerazione delle cellule produttrici di insulina.

Alcune parti del nostro corpo, come la pelle o il fegato, possono ripararsi dopo un danno. Conosciuto come rigenerazione cellulare, questo fenomeno descrive come le cellule ancora funzionali iniziano a proliferare per compensare la perdita. Negli ultimi 30 anni, gli scienziati hanno studiato il potenziale rigenerativo delle cellule beta, le cellule pancreatiche responsabili della produzione di insulina. La popolazione di cellule beta viene effettivamente parzialmente distrutta quando si verifica il diabete e la rigenerazione di queste cellule rappresenta una sfida clinica eccezionale. Studiando topi diabetici, scienziati dell’Università di Ginevra (UNIGE) e degli Ospedali universitari di Ginevra (HUG, hanno osservato che questo meccanismo di rigenerazione era sotto l’influenza dei ritmi circadiani – gli orologi molecolari che regolano le funzioni metaboliche secondo un ciclo di 24 ore di alternando giorno-notte. Inoltre, gli scienziati hanno identificato il ruolo essenziale del componente dell’orologio centrale BMAL1 in questo processo. Questi risultati, da leggere sulla rivista Gene and Development , consentono di prevedere nuove prospettive per promuovere la rigenerazione delle cellule beta.

La proliferazione compensativa, in cui le cellule iniziano a dividersi attivamente per sostituire quelle che sono state danneggiate, è un meccanismo biologico ben noto e poco compreso. «E questo è particolarmente vero per le cellule beta pancreatiche, il cui meccanismo rigenerativo rimane in gran parte inesplorato nonostante decenni di ricerca», spiega la dott.ssa Charna Dibner, capo del Laboratorio di endocrinologia circadiana presso i Dipartimenti di Medicina e Fisiologia cellulare e Metabolismo della Facoltà di Medicina dell’UNIGE, come così come al Diabetes Center e all’HUG. «Tuttavia, decifrare questo fenomeno e soprattutto scoprire come promuoverlo potrebbe essere un punto di svolta per il controllo del diabete».

La rotazione giorno-notte è essenziale

Per esplorare la connessione tra gli orologi biologici interni e la rigenerazione delle cellule beta, il team di Charna Dibner ha prima osservato due gruppi di topi con solo il 20% di cellule beta rimanenti dopo l’ablazione massiva mirata. I topi in un primo gruppo erano aritmici, mentre il gruppo di controllo aveva orologi perfettamente funzionanti. «Il risultato è stato molto chiaro: i topi con orologi disfunzionali non erano in grado di rigenerare le loro cellule beta e soffrivano di un grave diabete, mentre gli animali del gruppo di controllo avevano rigenerato le loro cellule beta; in poche settimane, il loro diabete era sotto controllo », afferma Volodymyr Petrenko, ricercatore nel laboratorio del Dr. Dibner e scienziato leader in questo studio. Misurando il numero di cellule beta in divisione in 24 ore, gli scienziati hanno anche notato che la rigenerazione è significativamente maggiore di notte, quando i topi sono attivi.

Il gene BMAL1, metronomo dell’attività cellulare

Ai topi aritmici mancava il gene BMAL1, che codifica per la proteina omonima, un fattore di trascrizione noto per la sua azione chiave nel funzionamento dell’orologio circadiano. «Le nostre analisi mostrano che il gene BMAL1 è essenziale per la rigenerazione delle cellule beta», aggiunge Volodymyr Petrenko. Inoltre, analisi trascrittomiche su larga scala su un periodo di 24 ore, condotte in collaborazione con il Prof.Bart Vandereycken del Dipartimento di Matematica dell’UNIGE, hanno rivelato che i geni responsabili della regolazione del ciclo cellulare e della proliferazione non erano solo sovraregolati, ma anche acquisiti ritmicità circadiana. “BMAL1 sembra essere davvero centrale per la nostra indagine”, sottolinea Charna Dibner. “Tuttavia, se la rigenerazione richiede gli stessi orologi circadiani funzionali, o solo BMAL1, la cui gamma di funzioni va oltre gli orologi non è chiara. Questo è ciò che vorremmo scoprire al momento. “Gli scienziati vogliono anche esplorare la funzione delle cellule alfa, che producono glucagone, l’ormone che antagonizza l’insulina, in questo modello. I topi aritmici hanno infatti mostrato livelli molto alti di glucagone in il sangue. “Una comprensione dettagliata di questi meccanismi deve ora essere perseguita, nel tentativo di esplorare la possibilità di innescare la rigenerazione delle cellule beta negli esseri umani in futuro”, concludono gli autori.

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