Gli strumenti multi-omici rivelano nuovi indizi sulle malattie cardiometaboliche

Gli amminoacidi a catena ramificata circolanti e i chetoacidi a catena ramificata sono forti predittori dello sviluppo dell’obesità e del diabete di tipo 2 e il loro targeting potrebbe contribuire a migliorare la salute cardiometabolica, secondo un oratore a ENDO 2021.

“Il nostro gruppo ha utilizzato molteplici strumenti ‘omici’ – metabolomica, proteomica, genomica – per sviluppare profili molecolari di campioni da coorti di malattie cardiometaboliche umane, con conseguente identificazione del metabolismo perturbato degli aminoacidi a catena ramificata (BCAA) come caratteristica dell’obesità, resistenza all’insulina e diabete di tipo 2 “, Christopher B. Newgard, PhD, direttore del Sarah W. Stedman Nutrition and Metabolism Center, direttore fondatore del Duke Molecular Physiology Institute e W. David e Sarah W. Stedman Distinguished Professor presso la Duke University School of Medicine di Durham, North Carolina, ha detto. “Abbiamo studiato ulteriormente questo e scoperto i meccanismi che contribuiscono al metabolismo dei BCAA disregolato e come questo contribuisce alla patogenesi della malattia”.

Tradurre i dati sui metaboliti
Era il 2009 quando Newgard e colleghi hanno riferito per la prima volta che BCAA e metaboliti correlati sono associati all’insulino-resistenza nel diabete di tipo 2, basandosi su risultati precedenti che risalgono alla fine degli anni ’60. La nuova osservazione, ottenuta attraverso l’uso della metabolomica, ha mostrato che i BCAA ei metaboliti correlati erano più associati all’insulino-resistenza e al diabete di tipo 2 rispetto a più pannelli di metaboliti correlati agli acidi grassi, una scoperta sorprendente all’epoca, ha detto Newgard.

“L’altra cosa nuova era che non erano solo i BCAA [associati al diabete di tipo 2], ma erano anche i sottoprodotti del loro catabolismo”, ha detto Newgard durante una sessione plenaria virtuale sul microbioma presentata all’incontro annuale ENDO. “Successivamente, abbiamo scoperto che i chetoacidi a catena ramificata – il sottoprodotto della transaminazione dei BCAA – sono anche fortemente associati a questi stati di malattia”.

I risultati hanno importanti implicazioni prognostiche al di fuori di un laboratorio, ha detto Newgard. Da allora i ricercatori hanno dimostrato che i cluster di BCAA predicevano quali partecipanti allo studio avrebbero sperimentato miglioramenti nella sensibilità all’insulina in risposta agli interventi dietetici; altri ricercatori hanno scoperto che BCAA e metaboliti correlati possono predire lo sviluppo del diabete di tipo 2.

I dati mostrano anche che i BCAA ei metaboliti correlati sono altamente sensibili agli interventi più efficaci per l’obesità e il diabete di tipo 2. In uno studio di confronto tra adulti sottoposti a chirurgia bariatrica rispetto a un intervento dietetico, i partecipanti al gruppo di chirurgia bariatrica hanno sperimentato un calo più netto dei BCAA e dei metaboliti correlati rispetto a quelli che hanno ricevuto un intervento dietetico, anche se i gruppi sono stati abbinati per la perdita di peso, ha detto Newgard.

“Questo è coerente con la chirurgia bariatrica che ha un impatto più forte sull’omeostasi del glucosio rispetto all’intervento comportamentale”, ha detto Newgard. “Un modo per arrivare a questo è aggiungere aminoacidi a catena ramificata alle diete o limitare la quantità di aminoacidi a catena ramificata aggiunti alle diete … la linea di ricerca più terapeutica.”

Dai topi, agli umani
Newgard e colleghi hanno studiato il significato meccanicistico dei BCAA nelle malattie metaboliche integrando le diete ad alto contenuto di grassi alimentate a ratti normali con BCAA extra, con conseguente esacerbazione della resistenza all’insulina e dell’intolleranza al glucosio, o limitando il contenuto di BCAA delle diete alimentate a Zucker geneticamente obesi ratti, che aumenta la sensibilità all’insulina e lo smaltimento del glucosio, avendo anche effetti salutari sul metabolismo cardiaco. “Come gli esseri umani con obesità e resistenza all’insulina, il ratto obeso Zucker ha un aumento dal 30% al 40% circa degli amminoacidi a catena ramificata circolanti rispetto al ceppo magro”, ha detto Newgard. “Quando nutriamo il ratto obeso Zucker con la dieta ristretta [BCAA], abbassiamo l’amminoacido a catena ramificata circolante ai livelli trovati nei controlli magri Zucker,

Il gruppo Newgard e altri hanno scoperto che la sovralimentazione, specialmente quando c’è un’elevata assunzione di saccarosio nella dieta, induce la chinasi BDK e sopprime la fosfatasi PPM1K che regola un enzima metabolico BCAA limitante la velocità, BCKDH. Il risultato sono livelli elevati di BCAA circolanti e chetoacidi a catena ramificata. Hanno anche scoperto che l’aumento del rapporto BDK: PPM1K attiva un enzima lipogenico per migliorare la lipogenesi de novo.

Newgard e colleghi continuano il loro lavoro per rispondere a due domande chiave: quali sono i meccanismi cellulari e molecolari che guidano l’associazione dei BCAA con le malattie metaboliche e la manipolazione del metabolismo dei BCAA è un obiettivo praticabile per il trattamento delle malattie metaboliche negli esseri umani?

La ricerca con piccole molecole che promuovono la defosforilazione di BCKDH e la sua attivazione hanno dimostrato di abbassare i livelli di BCAA e i livelli di tutti e tre i chetoacidi a catena ramificata nei modelli animali, insieme a miglioramenti nella sensibilità all’insulina e nei profili lipidici.

“La perturbazione del metabolismo degli amminoacidi può essere tra le più forti firme diagnostiche della malattia cardiometabolica imminente”, ha detto Newgard. “Il metabolismo perturbato dei BCAA riflette e contribuisce alle perturbazioni nel metabolismo del glucosio e dei lipidi, che contribuiscono tutte alle malattie cardiometaboliche”.

Prospettive

Attraverso lo screening metabolomico, abbiamo appreso che gli amminoacidi a catena ramificata sono elevati negli esseri umani e nei modelli animali con resistenza all’insulina. Il dottor Newgard ha continuato dimostrando che questo è strettamente correlato con la resistenza all’insulina e può persino predire l’inizio della resistenza all’insulina. Ultimamente il campo si è chiesto, quale meccanismo lega i due? L’evidenza suggerisce che l’accumulo di aminoacidi a catena ramificata potrebbe essere una manifestazione di stress mitocondriale. L’incapacità di metabolizzare o catabolizzare questi aminoacidi a catena ramificata porta al loro accumulo nella circolazione.

Il dottor Newgard ha quindi ruotato e discusso la relazione tra il cuore e gli amminoacidi a catena ramificata. Il diabete e la resistenza all’insulina aumentano la probabilità di insufficienza cardiaca con diversi meccanismi. È importante sottolineare che quando gli amminoacidi a catena ramificata si accumulano nel cuore, attivano la via di segnalazione mTOR. Ciò promuove la sintesi proteica e la crescita cardiaca, probabilmente determinando l’ipertrofia cardiaca. La ricerca suggerisce che quando gli aminoacidi a catena ramificata sono limitati nella dieta, si riduce la spinta all’ipertrofia nel cuore, in particolare nel contesto dell’obesità. Ciò dimostra che gli amminoacidi a catena ramificata sono un marker di insulino-resistenza e potrebbero anche essere un potenziale marker di aumento del rischio di insufficienza cardiaca.

Questa ricerca ci mostra chiaramente che la resistenza all’insulina non riguarda solo lo zucchero, i grassi oi lipidi. Si tratta anche di altri metaboliti circolanti che possono svolgere un ruolo patogeno in questi disturbi.