Ricercatori di Weill Cornell Medicine hanno trovato una nuova via di assistere nello stimolo della crescita di cellule beta pancreatiche per il trattamento del diabete di tipo 2. Pubblicate sul Journal of Clinical Investigation, le scoperte promettono di migliorare la vita di mezzo miliardo di persone con diabete di tipo 2.
I ricercatori della Weill Cornell Medicine hanno scoperto una nuova via per stimolare la crescita di cellule beta pancreatiche sane produttrici di insulina in un modello preclinico di diabete. I risultati sono promettenti per future terapie che miglioreranno la vita delle persone affette da diabete di tipo 2, una condizione che colpisce più di mezzo miliardo di persone in tutto il mondo.
Questo studio , pubblicato sul Journal of Clinical Investigation il 15 settembre, ha dimostrato che l’attivazione di un percorso per promuovere la divisione cellulare non solo ha ampliato la popolazione di cellule produttrici di insulina, ma, sorprendentemente, ha anche migliorato la funzione delle cellule.
“Questo è rassicurante perché c’è una convinzione di lunga data nel campo secondo cui la proliferazione può portare alla ‘de-differenziazione’ e alla perdita della funzione cellulare”, ha affermato l’autrice senior dello studio, la Dott.ssa Laura Alonso, capo della divisione di endocrinologia, diabete e metabolismo, direttore del Weill Center for Metabolic Health e E. Hugh Luckey Distinguished Professor in Medicine presso Weill Cornell Medicine. “Il nostro risultato va contro questo dogma e suggerisce che se riusciamo a trovare un modo per innescare la replicazione delle cellule beta nel corpo, non comprometteremo la loro capacità di produrre e secernere insulina.”
Anche la prima autrice Rachel Stamateris ha contribuito a questo lavoro come MD, Ph.D. studente presso la University of Massachusetts Medical School e assistente laureato in visita in medicina presso Weill Cornell Medicine.
Quando le cellule beta falliscono
Nel diabete di tipo 2, che è tipicamente associato all’obesità, i tessuti del corpo diventano resistenti all’insulina, il che significa che non possono assorbire e utilizzare lo zucchero nel sangue. Allo stesso tempo, le cellule beta produttrici di insulina nel pancreas falliscono, diminuendo di numero e perdendo la capacità di funzionare.
La dottoressa Alonso e i suoi colleghi hanno riprodotto queste condizioni in un modello murino di diabete privo di IRS2, una proteina che consente all’insulina di trasmettere il suo segnale alle cellule per assorbire lo zucchero nel sangue. Questi topi mostravano resistenza all’insulina , una caratteristica fondamentale del diabete di tipo 2 umano. “Oltre a ciò”, ha affermato il dottor Alonso, “la proteina IRS2 risulta essere fondamentale anche per la funzione e il numero di cellule beta”. Quindi, il loro pool di cellule beta era esaurito.
La prima cosa da fare per salvare questi topi è aumentare il numero delle cellule beta. Ma come? Lei e il suo team hanno esaminato più da vicino il meccanismo molecolare che controlla la proliferazione cellulare . I ricercatori hanno osservato che nei topi diabetici con deficit di IRS, le cellule beta non riuscivano ad aumentare la produzione di ciclina D2. Questa proteina, se associata a una proteina chiamata CDK4, guida la divisione cellulare. Studi precedenti avevano dimostrato che anche i topi privi di CDK4 sviluppavano il diabete.
Sembrava logico verificare se l’aumento dell’attività del CDK4 avrebbe contribuito ad aumentare la quantità di cellule beta.
Proliferazione delle cellule beta: quantità e qualità
Quando il team del dottor Alonso ha introdotto geneticamente nei topi diabetici una forma attiva di CDK4 che era più disponibile a legarsi alla ciclina D2, la prima cosa che hanno notato è stata che gli zuccheri nel sangue degli animali erano stati riportati alla normalità. Le loro cellule beta erano più abbondanti rispetto ai topi mutanti IRS2 non trattati.
Ma ancora meglio: “Le cellule beta sembravano sorprendentemente sane nei topi trattati rispetto ai topi diabetici originali , le cui cellule beta avevano un aspetto terribile. L’aumento dell’attività di CDK4 ha prodotto cellule beta piene di insulina”, ha detto il dottor Alonso, che è anche un endocrinologo al NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center.
Ciò supporta il concetto che la massa delle cellule beta può essere espansa senza compromettere la funzione.
Anche se il CDK4 non è di per sé un bersaglio terapeutico praticabile perché la sua capacità di stimolare la proliferazione potrebbe aumentare il rischio di cancro, il dottor Alonso è fiducioso che lo studio dei percorsi molecolari che governano la divisione e la funzione delle cellule beta potrebbe un giorno portare a una svolta clinica. Ha indicato Ozempic, uno dei nuovi trattamenti più discussi per il diabete.
“Quel farmaco è stato scoperto da uno scienziato che studiava le tossine nella saliva del mostro di Gila”, ha detto il dottor Alonso. “Quindi è chiaro che la comprensione di come funziona la biologia fondamentale può portare a progressi reali nel trattamento o addirittura nella prevenzione del diabete”.
Ulteriori informazioni: Rachel E. Stamateris et al, La segnalazione non canonica del CDK4 salva il diabete in un modello murino promuovendo la differenziazione delle cellule beta, Journal of Clinical Investigation (2023). DOI: 10.1172/JCI166490
