Un recente studio condotto da ricercatori nel dipartimento della nutrizione e della scienza alimentare dell’Università del Texas A & M mostra come un nuovo meccanismo di regolazione funge da importante biomarcatore per lo sviluppo del diabete, nonché un potenziale bersaglio terapeutico per la sua prevenzione.
Lo studio può essere trovato online su Diabetes, la rivista dell’American Diabetes Association.
“Il glucagone e l’insulina sono gli ormoni pancreatici più importanti nei tessuti bersaglio, come il fegato, nel controllo dei livelli adeguati di glucosio in risposta all’assunzione di cibo”, ha spiegato il dott. Shaodong Guo, scienziato del Texas A & M AgriLife Research nel dipartimento di nutrizione e alimentazione scienza presso la Texas A & M University, College Station.
Durante il digiuno, afferma Guo, il glucagone viene secreto dalle a-cellule pancreatiche per elevare il glucosio nel sangue, proteggendo il corpo dall’ipoglicemia. Il glucagone è anche legato allo sviluppo di iperglicemia diabetica, principalmente attraverso il miglioramento della produzione di glucosio epatico o HGP.
Il fattore di trascrizione Foxo1, una proteina che svolge un ruolo importante nella regolazione dell’espressione dei geni, promuove l’HGP attraverso l’aumento dell’espressione di geni che codificano gli enzimi limitanti della velocità responsabili della produzione di glucosio, ha detto.
“Il glucagone esercita la sua funzione attraverso il legame con un recettore o GCGR accoppiato alla proteina G”, ci spiega Guo. “Quando il recettore si lega al glucagone stimola la membrana cellulare, che a sua volta attiva la proteinchinasi A, o PKA, segnalando per gli enzimi metabolici o l’espressione genica per aumentare il glucosio nel sangue.”
Un eccesso di glucagone nel sangue è presente negli animali e negli esseri umani con diabete, stimolando l’eccesso di HGP e contribuendo all’iperglicemia diabetica.
“L’interruzione della corretta produzione di glucosio epatico funge da importante meccanismo di base per lo sviluppo del diabete di tipo 2”, ha affermato. “Il glucagone dell’ormone pancreatico aumenta l’HGP e l’insulina lo riduce e insieme controllano l’omeostasi del glucosio nel sangue”.
Guo afferma che la produzione di glucosio è soppressa dall’insulina coinvolta nella regolazione trascrizionale del gene nel nucleo delle cellule del fegato e Foxo1 è una componente importante delle cascate di segnalazione dell’insulina che regolano la crescita, la differenziazione e il metabolismo cellulare.
“Lo scopo di questo studio era di imparare quale ruolo Foxo1 gioca nel modo in cui il glucagone regola l’HGP”, ha detto. “Abbiamo studiato il meccanismo molecolare e fisiologico della regolazione di Foxo1 attraverso la fosforilazione allo scopo di comprendere meglio i fondamenti dell’omeostasi del glucosio ematico e la patogenesi del diabete”.
La fosforilazione, l’attaccamento di un gruppo fosforile, è importante per la funzione proteica poiché questa alterazione attiva o disattiva quasi la metà degli enzimi del corpo, regolandone la funzione.
Per stabilire come questa fosforilazione di Foxo1 avrebbe funzionato in un modello animale, i ricercatori hanno utilizzato la tecnologia CRISPR / CAS9 nella generazione di topi knock-in di Foxo1 da utilizzare nelle loro indagini.
“Foxo1 è stabilizzato nel fegato dei topi a digiuno quando l’insulina viene ridotta e il glucagone aumentato nella circolazione sanguigna”, ha detto. “Stimolare il GCGR provoca l’attivazione dell’adenilato ciclasi, un enzima che svolge ruoli chiave di regolazione in essenzialmente tutte le cellule e produce un aumento dei livelli di PKA intracellulare.”
Guo ha detto che lo studio dimostra come la delezione epatica di Foxo1 nei topi ha ridotto significativamente la produzione di glucosio epatico e la glicemia.
“Questo risultato, insieme a ciò che abbiamo appreso da alcune ricerche precedenti condotte in collaborazione con il dipartimento, ha mostrato che abbiamo identificato un nuovo meccanismo molecolare, cellulare e fisiologico mediante il quale Foxo1 media la segnalazione del glucagone attraverso la fosforilazione per controllare la gluconeogenesi epatica e la glicemia” afferma.
Guo ha detto che questo studio ha ulteriormente dimostrato che Foxo1 è un mediatore di più cascate di segnalazione e integra diversi ormoni e proteinchinasi intracellulari nella programmazione che controlla la sensibilità all’insulina , l’HGP e la glicemia .
“Un alto livello di glucagone è presente sia nel diabete di tipo 1 che di tipo 2, e Foxo1 svolge un ruolo chiave nel meccanismo fondamentale che porta alla glicogenesi del fegato in eccesso e provoca l’iperglicemia diabetica”, ha detto Guo. “Questo suggerisce che l’ HGP mediato dal glucagone potrebbe rappresentare un significativo potenziale intervento terapeutico per il controllo e la possibile prevenzione del diabete”.