In una scoperta che potrebbe essere paragonata alla quella del mostro di Loch Ness, un gruppo di ricercatori della Johns Hopkins Medicine, della IBM Research e di quattro istituzioni collegate, è la prima a documentare l’esistenza di “X cell”, cellule ibride “canaglia” “del sistema immunitario che possono svolgere un ruolo chiave nello sviluppo del diabete di tipo 1.
I ricercatori riportano l’insolito linfocita (un tipo di globuli bianchi) – formalmente conosciuto come un doppio espresore, o cellula DE, – in un nuovo documento pubblicato sulla rivista Cell.
“La cellula che abbiamo identificato è un ibrido tra i due cavalli da lavoro primari del sistema immunitario adattivo, linfociti B e linfociti T”, dice Abdel-Rahim A. Hamad, MVSc., Ph.D., professore associato di patologia presso la Johns Hopkins University School of Medicine e uno degli autori della carta. “I nostri risultati mostrano non solo che la cellula X esiste, ma ci sono prove evidenti del fatto che sia un importante fattore di risposta autoimmune e si ritiene possa causare il diabete di tipo 1”.
Il diabete di tipo 1, precedentemente noto come diabete giovanile o diabete insulino-dipendente, è una condizione cronica in cui vi è la distruzione delle cellule beta nel pancreas che producono insulina, l’ormone che regola il livello di zucchero nel sangue di una persona. Diagnosticata soprattutto nell’infanzia ma presente a tutte le età, la malattia rappresenta tra il 5% e il 10% di tutti i casi di diabete negli Stati Uniti o circa 1,3 milioni di persone. Sebbene la maggior parte degli esperti ritenga si tratti di una malattia autoimmune – in cui il sistema immunitario sbaglia le beta cellule normali e sane come pericoli e le elimina – il meccanismo sottostante a livello cellulare è ancora difficile da definire.
Hamad e i suoi colleghi ritengono che potrebbero essere i primi a farlo. Tuttavia, avvertono che è necessaria più analisi per collegare direttamente la cellula X allo sviluppo del diabete di tipo 1.
“Ciò che è unico riguardo all’entità trovata è che può agire sia come una cellula B sia come una cellula T”, afferma Hamad. “Questo probabilmente accentua la risposta autoimmune perché un linfocita esegue simultaneamente le funzioni che normalmente richiedono le azioni concertate di due”.
I linfociti B e T possiedono ciascuno dei recettori cellulari distintamente diversi – rispettivamente il recettore delle cellule B, o BCR, e il recettore delle cellule T, o TCR – che collaborano per identificare e individuare gli antigeni; i batteri, i virus e altri invasori stranieri che attivano una risposta immunitaria. Normalmente, questa difesa inizia quando il trasgressore viene inghiottito da un globulo bianco chiamato cellula presentatrice di antigeni o APC. Il nome deriva dal fatto che una proteina antigenica dall’intruso ingerito viene “presentata” sulla superficie dell’APC.
Dopo questo, l’APC si sposta su una parte del corpo, come un linfonodo, dove risiedono cellule B e T immature. La cellula AT con un TCR la cui forma è conforme all’antigene presentato, simile all’inserimento di una chiave in una serratura, può attaccarsi, innescando la sua maturazione in una cellula T helper o killer.
Le cellule T helper attivano quindi cellule B immature le cui BCR si conformano anche alla forma dell’antigene presentato per farle maturare in entrambe le plasmacellule le quali producono anticorpi per rimuovere il materiale estraneo dal corpo o dalle cellule di memoria che “ricordano” la biochimica dell’antigene per una più veloce risposta alle future invasioni.
D’altra parte, le cellule T killer, o citotossiche, attaccano direttamente gli invasori a cui sono stati innescate a causa del contatto iniziale della cellula T immatura con l’antigene.
Tuttavia, quando questo processo va in tilt con le cellule B e le cellule T che cercano e attaccano le cellule normali – il caso dell’identità errata nota come risposta autoimmune – i risultati possono essere devastanti.
Per il diabete di tipo 1, gli scienziati hanno a lungo creduto che il sistema immunitario in qualche modo si confondesse e vedesse l’insulina come un bersaglio. Pertanto, le forze di difesa cellulare fuorviate fanno guerra alle cellule beta del pancreas che producono l’ormone, abbassando drasticamente la quantità disponibile e portando ai livelli elevati di zucchero nel sangue caratteristici del diabete.
Ciò che non è ben compreso è il meccanismo che guida l’assalto contro le cellule beta. Le cellule DE identificate da Hamad e dai suoi colleghi – e una proteina unica che produce – sembrano essere gli agenti chiave per almeno un possibile percorso.
“È ben accettato che l’insulina sia vista come un antigene dalle cellule T e questo si verifica quando l’ormone è legato a un sito sull’APC noto come HLA-DQ8”, spiega Hamad. “Tuttavia, i nostri esperimenti indicano che è un legame debole e non è suscettibile di innescare la forte reazione immunitaria la quale porta al diabete di tipo 1”.
Invece, i risultati del nuovo studio dimostrano che quando una seconda proteina codificata dal BCR presente sulla cellula DE viene sostituita per l’insulina, si lega così strettamente da poter suscitare una risposta delle cellule T 10.000 volte più forte.
Le simulazioni al computer condotte da Ruhong Zhou, Ph.D. e il suo team presso l’IBM Thomas J. Watson Research Center sono state utilizzate per rivelare il meccanismo molecolare sottostante per il legame insolito della proteina cellulare DE, nota come peptide x-Id, e prevedere la forza della risposta delle cellule T ad essa. Ulteriori simulazioni hanno confermato il potere del peptide x-Id, dimostrando che ha anche mostrato un aumento di dieci volte dell’attività delle cellule T su una mimica dell’insulina “superagonista” progettata da laboratorio che è stata geneticamente modificata per creare una molecola più antigenica (ed è essa stessa 1.000 volte più immuno stimolante rispetto all’insulina normale).
Sono stati usati diversi metodi per verificare l’esistenza della cellula DE e definire le sue caratteristiche, compresa la modifica delle cellule DE utilizzando un virus per dare origine a un gran numero di cloni di cellule DE (duplicati geneticamente esatti). I ricercatori hanno scoperto che ogni clone possedeva sia BCR che TCR, dimostrando come il linfocita era veramente un ibrido di cellule B e T.
Forse la parte più intrigante della “storia delle cellule X” è che i ricercatori hanno trovato i linfociti DE e il peptide x-Id più frequentemente nel sangue dei pazienti con diabete di tipo 1 rispetto ai soggetti sani e non diabetici. “Questo risultato, combinato con la nostra conclusione che il peptide x-Id innesca le cellule T per dirigere l’attacco su cellule che producono insulina, sostiene fortemente una connessione tra cellule DE e diabete di tipo 1”.
Successivamente, dice Hamad, il suo team studierà quel probabile collegamento in maggiore profondità per confermarlo e definirlo in modo più esteso. Dice che tale conoscenza potrebbe portare allo sviluppo di metodi per esaminare soggetti a rischio per lo sviluppo del diabete di tipo 1.
“È anche possibile che questo studio possa gettare le basi per lo sviluppo di immunoterapie che indirizzano le cellule DE all’eliminazione o alterando geneticamente i linfociti in modo che non possano stimolare una risposta immunitaria”, dice Thomas Donner, MD, direttore del Johns Hopkins Diabetes Center e un co-autore dello studio.
Abbastanza notevole, dice Hamad, per un “Nessie biologico” che la maggior parte degli esperti gli diceva non esistere.
“Eravamo disposti a correre il rischio e a guardare qualcosa di diverso, e ora potremmo aver fatto i primi passi verso la ricerca di nuove strategie per curare il diabete di tipo 1 “, dice. “Potremmo anche un giorno scoprire che le cellule DE sono coinvolte nella patologia di altri disordini autoimmuni come la sclerosi multipla e l’artrite reumatoide”.