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Il profarmaco legante lo zinco può mitigare la deplezione delle cellule beta del diabete mellito di tipo 1
Con quasi 2 milioni di americani che combattono il diabete di tipo 1, non sorprende che le terapie cliniche per la malattia siano in continua evoluzione e miglioramento. Nel diabete mellito di tipo 1, il sistema immunitario del corpo attacca e distrugge le cellule beta che producono insulina. Di conseguenza, le persone che vivono con il diabete di tipo 1 perdono la secrezione di insulina e incontrano difficoltà nel regolare i livelli di glucosio, specialmente dopo i pasti. I farmaci sviluppati per proliferare le cellule beta sono spesso inefficienti e hanno effetti fuori bersaglio che possono disregolare altri tipi di cellule e la produzione di ormoni pancreatici. Per affrontare questi problemi, i ricercatori del Brigham and Women’s Hospital e del Broad Institute hanno collaborato per progettare i proliferatori di nuova generazione per il targeting delle cellule beta: profarmaci leganti lo zinco (ZnPD). Per raggiungere questo obiettivo, i ricercatori hanno progettato una nuova piattaforma di screening, la Disque Platform, per rappresentare meglio le cellule beta in laboratorio. Utilizzando la piattaforma Disque, i ricercatori hanno identificato un farmaco ZnPD che ha mostrato un aumento di 2,4 volte del numero di cellule beta in coltura, superando il suo farmaco nativo, l’armina ed evitando effetti fuori bersaglio. I risultati sono pubblicati su Science Advances.
“Abbiamo sfruttato una caratteristica unica delle cellule beta, che contengono almeno un milione di ioni di zinco intracellulari in più rispetto ad altri tipi di cellule per l’elaborazione dell’insulina”, ha detto Amit Choudhary, PhD, un membro delle divisioni Brigham di Medicina Renale e Ingegneria in Medicina e membro associato del Broad Institute. “Lo ZnPD fa leva sui principi della biologia chimica per attivare i proliferatori specificamente nelle cellule beta, prevenendo la proliferazione indesiderata in altri tipi di cellule e la citotossicità sistemica, promuovendo nel contempo la proliferazione prolungata delle cellule beta”.
Senza trattamenti durevoli ed efficaci per la perdita di cellule beta, i ricercatori hanno sfruttato questa alta concentrazione di zinco nelle cellule beta per guidare lo sviluppo dei farmaci. “Il nostro nuovo tipo di farmaco attacca un proliferatore beta-cellulare inattivo sia a una molecola con elevata affinità per lo zinco, nota come chelante, sia a una molecola linker, il cui compito è stabilizzare la struttura chimica complessiva”, ha affermato Kisuk Yang, PhD, a borsista postdottorato presso il Karp Lab. Dopo che lo zinco si lega al chelante, il proliferatore beta cellulare viene rilasciato e inizia a promuovere la proliferazione delle cellule beta. Tuttavia, un’altra sfida affrontata dai ricercatori durante il test della sicurezza e dell’efficacia degli ZnPD è stata la mancanza di un metodo di screening accurato.
Le piattaforme di screening convenzionali non sono in grado di riprodurre i livelli eccezionalmente elevati di ioni zinco trovati nelle cellule beta, che erano essenziali nella progettazione di ZnPD. In alternativa, i sistemi di coltura 3D preservano la complessità morfologica e biologica, ma sono costosi e complessi e quindi poco pratici per l’uso nello screening dei farmaci.
“Per superare queste sfide, abbiamo progettato la Disque Platform: una nuova piattaforma di screening che combina la semplicità 2D con l’architettura 3D. In questa piattaforma, le cellule sono modellate in dischi sottili, che possono ospitare sia piastre a pozzetti 2D convenzionali che bioreattori 3D”, ha affermato Peter Jones, un precedente studente laureato presso Karp Lab e co-primo autore.
Nello sviluppo del meccanismo d’azione ZnPD, i ricercatori hanno cercato di armina, un farmaco per il diabete di tipo 1 recentemente scoperto per indurre la proliferazione delle cellule beta ma con effetti tossici. Utilizzando la piattaforma Disque, i ricercatori hanno esaminato più ZnPD e hanno identificato un nuovo successo che ha mostrato un aumento di 2,4 volte nella generazione di cellule beta rispetto all’armina. È importante sottolineare che questo ZnPD non ha mostrato effetti e tossicità fuori bersaglio. Lo ZnPD rappresenta un nuovo vettore di farmaci basato sulla biologia chimica per il rilascio cellulare mirato.
“La piattaforma Disque può supportare la produzione rapida ed economica di pseudo-isole a forma di disco in vitro che possono essere utilizzate per scoprire farmaci più efficaci e per promuovere una strategia di trapianto cellulare a lungo termine per la terapia del diabete”, ha affermato Jeff Karp, PhD, capo del Karp Lab e membro del dipartimento di anestesiologia e medicina del dolore perioperatoria del Brigham. Karp è anche un membro associato del Broad Institute. “In futuro, la piattaforma Disque potrebbe essere adattata alla coltura di altri tipi di isole o organoidi su piccola scala per applicazioni di screening farmacologico affidabili. Le implicazioni sia per questo nuovo ZnPD che per la piattaforma Disque sono molto diffuse e vanno oltre la ricerca sul diabete”.
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Questo lavoro è stato sostenuto dal Burroughs Wellcome Fund (Career Award at the Scientific Interface) e da NIH (UC4DK116255 e R01 DK113597). National Institutes of Health (Human Islet Research Network-Consortium on Human Islet Biomimetics, HIRN-CHIB) (UC4DK104165) e l’Harvard Stem Cell Institute.
Choudhary è un inventore di un brevetto internazionale che rivendica invenzioni relative alla consegna mirata a cellule beta depositate dal Broad Institute (n. PCT / US2018 / 028660). Karp, Choudhary, Yang e Jones sono gli inventori di una domanda di brevetto relativa a questo lavoro depositata dal Brigham and Women’s Hospital e dal Broad Institute (n. 63 / 039,863, depositata il 16 giugno 2020). Karp è stata un consulente retribuito e / o detentore di azioni per società tra cui Mesoblast e detiene partecipazioni in Frequency Therapeutics, una società che ha concesso in licenza la proprietà intellettuale (IP) generata da Karp che potrebbe trarre vantaggio finanziario se l’IP viene ulteriormente convalidato.
Documento citato:
Yang, Kisuk, Jones, Peter Anthony, Karp, Jeff, et al. “Una piattaforma di coltura 3D consente lo sviluppo di profarmaci leganti lo zinco per la proliferazione mirata delle cellule beta” Science Advances DOI: 10.1126 / sciadv.abc3207