Il timo: campo di addestramento per il sistema immunitario

I ricercatori scoprono un nuovo modo in cui le cellule T imparano a distinguere l’amico dal nemico

Il sistema immunitario umano è un meccanismo di difesa quasi perfetto. Protegge il corpo da batteri, virus e altri agenti patogeni che causano malattie. Rileva i tumori nascenti e li sradica. Pulisce i detriti cellulari nel sito di lesione o infezione.

Per svolgere la sua miriade di funzioni, il sistema immunitario deve, soprattutto, differenziare tra sé e non-sé, una notevole capacità selettiva che gli consente di rilevare e disabilitare gli agenti nocivi risparmiando i tessuti dell’organismo.

Se il sistema immunitario non riesce a fare questa distinzione, può erroneamente lanciare un assalto contro il corpo, causando malattie autoimmuni.

I ricercatori conoscono da tempo il principio generale alla base di questa capacità selettiva, ma non è ancora ben compreso come le cellule immunitarie imparino a distinguere l’amico dal nemico.

Ora, un nuovo studio condotto dai ricercatori della Harvard Medical School identifica un nuovo meccanismo che spiega come le truppe immunitarie più potenti del corpo, le cellule T, imparano a distinguere sé e non sé.

Il lavoro, condotto principalmente sui topi, è stato  pubblicato online il 16 giugno su Cell  e dovrebbe essere pubblicato nel numero cartaceo del 7 luglio.

La ricerca mostra che la ghiandola del timo, l’organo in cui le cellule T sono nate e formate, educa le cellule immunitarie nascenti esponendole a proteine ??prodotte dalle cellule del timo che imitano vari tessuti in tutto il corpo. In particolare, la ricerca dimostra che assumendo identità diverse, queste cellule del timo specializzate anticipano le autoproteine ??dei linfociti T in maturazione che incontrerebbero una volta che lasciano la loro ghiandola nativa del timo.

“Pensa che il tuo corpo venga ricreato nel timo”, ha detto l’autrice senior dello studio  Diane Mathis , professore di immunologia alla Harvard Medical School. “Per me è stata una rivelazione poter vedere con i miei occhi cellule simili a muscoli nel timo o diversi tipi molto diversi di cellule intestinali”.

I risultati, ha detto Mathis, fanno luce su come il sistema immunitario adattativo acquisisce la sua capacità di distinguere l’amico dal nemico. Gli errori in questo sistema di riconoscimento critico possono avere gravi conseguenze.

“Il nostro sistema immunitario è super potente. Può uccidere qualsiasi cellula del nostro corpo, può controllare qualsiasi agente patogeno che incontriamo, ma da quel potere derivano grandi responsabilità”, ha affermato il primo autore dello studio  Daniel Michelson , uno studente di medicina e dottorato di ricerca presso la Harvard Medical School e ricercatore del  Mathis/Benoist laboratory . “Se quel potere non viene controllato, può essere letale. In alcune malattie autoimmuni  è  letale”.

Scuola per cellule T

I linfociti T, così chiamati perché maturano e imparano a svolgere il loro lavoro nel timo prima di essere rilasciati nel corpo, sono le forze d’élite del sistema immunitario cariche di molteplici funzioni. Riconoscono ed eliminano gli agenti patogeni e le cellule tumorali; formano la memoria a lungo termine di virus e batteri incontrati in passato; regolano l’infiammazione e riducono l’immunità iperattiva.

Ma come fa un linfocita T appena nato che non ha mai lasciato il timo a sapere quali proteine ??sono proprie del corpo e quali annunciano la presenza del nemico?

“Le cellule T vengono educate nel timo, ma il timo non è un intestino, non è un pancreas”, ha detto Michelson. “Non c’è motivo per cui queste cellule T dovrebbero essere in grado di riconoscere questi organi prima che lascino il timo”.

I ricercatori sapevano che questo primo addestramento ha luogo nel timo, ma gli strumenti didattici precisi che la ghiandola utilizza li ha elusi.

Una spiegazione molecolare per un’osservazione secolare

Fino alla metà del 1900, il timo ha suscitato scarso interesse scientifico perché ritenuto vestigiale, ha detto Michelson. Ma già a metà del 1800, ben prima che gli scienziati sapessero cosa fa il timo o che esistesse un sistema immunitario adattativo, i biologi avevano già notato cellule nel timo che sembravano fuori posto. Scrutando nei loro microscopi nel corso dei decenni, hanno visto cellule che sembravano provenire da muscoli, intestino e pelle. Tuttavia, il timo non era nessuno dei precedenti. Le osservazioni non avevano senso.

La ricerca appena pubblicata richiama una scoperta molto vecchia e la colloca in un contesto molecolare completamente nuovo, ha affermato Michelson.

Lo studio ha mostrato che queste cellule dell’insegnante, soprannominate cellule mimetiche per la loro capacità di imitare tessuti diversi, funzionano cooptando vari fattori di trascrizione, proteine ??che guidano l’espressione di geni unici per tessuti specifici. Quando lo fanno, le cellule mimetiche adottano efficacemente le identità di tessuti come pelle, polmone, fegato o intestino. Quindi si presentano ai linfociti T immaturi per insegnare loro l’autotolleranza, hanno dimostrato gli esperimenti del team.
Il lavoro mostra che le cellule T in formazione che reagiscono erroneamente contro le autoproteine ??ricevono un comando di autodistruggersi o vengono riproposte in altri tipi di cellule T che non uccidono ma trattengono invece altre cellule immunitarie dall’attacco.

“Il timo dice: questa cellula è autoreattiva, non la vogliamo nel nostro repertorio, liberiamocene”, ha detto Michelson.

Colpo di scena 

Finora si pensava che l’eliminazione delle cellule T autoreattive fosse regolata in gran parte da una singola proteina chiamata AIRE. Il laboratorio Mathis/Benoist è stato fondamentale nel chiarire la funzione dell’AIRE. I difetti di questa proteina possono portare a una grave sindrome immunitaria caratterizzata dallo sviluppo di molteplici tipi di malattie autoimmuni.

Mathis e Michelson hanno iniziato la loro attuale ricerca cercando di mappare i percorsi molecolari coinvolti nella funzione AIRE. Invece, hanno trovato molte cellule nel timo che non esprimevano la proteina AIRE ma erano comunque in grado di adottare le identità di diversi tipi di tessuto. I ricercatori hanno capito che l’AIRE era solo una parte della storia.

I ricercatori affermano che è probabile che le cellule mimetiche appena identificate svolgano un ruolo in varie malattie autoimmuni associate ai tipi di tessuto che imitano, un’ipotesi che intendono perseguire.

“Pensiamo che sia una scoperta entusiasmante che potrebbe aprire una visione completamente nuova di come sorgono determinati tipi di malattie autoimmuni e, più in generale, delle origini dell’autoimmunità”, ha affermato Mathis.

I ricercatori hanno affermato che i loro prossimi passi sono acquisire una comprensione ancora più profonda dei meccanismi molecolari che stanno alla base dell’educazione dei linfociti T, studiare l’associazione tra i tipi di cellule mimetiche individuali e la funzione e la disfunzione dei linfociti T e determinare come si svolge il meccanismo nell’uomo timo. 

I coautori dello studio includevano Koji Hase della Keio University, Tsuneyasu Kaisho della Wakayama Medical University e Christophe Benoist della HMS.

Il lavoro è stato finanziato dalle sovvenzioni del National Institutes of Health R01AIo88204, Ro1DKo60027 e T32GM007753.