Quando il recupero va storto

Nuove scoperte rivelano come progredisce il recupero in seguito a un’infiammazione innescata da lesioni o malattie

A prima vista: 

• Nuove scoperte offrono informazioni sul recupero dopo l’infiammazione causata da un’ampia gamma di lesioni o malattie acute.
• I ricercatori hanno definito traiettorie sane comuni in base alla velocità con cui la conta dei globuli bianchi e delle piastrine dovrebbe tornare alla normalità dopo una risposta infiammatoria
• I risultati potrebbero aiutare i medici a riconoscere – e intervenire – più rapidamente quando il processo di recupero non sta andando bene
• L’obiettivo finale del team è quello di stabilire traiettorie personalizzate per un sano recupero da un’ampia gamma di condizioni mediche e chirurgiche che possono essere adattate ai singoli pazienti e utilizzate in ambito clinico.

L’infiammazione è la prima linea di difesa del corpo, che si verifica quando schiere di cellule immunitarie si precipitano sul sito della lesione o della malattia acuta per riparare e arginare ulteriori danni.

Quando ha successo, l’infiammazione aiuta il corpo a sopravvivere e guarire dopo un trauma. Tuttavia, quando il recupero a seguito di una risposta infiammatoria va storto, segnala che il danno si sta ancora verificando e l’infiammazione stessa può causare ulteriori lesioni, portando a malattie più gravi o addirittura alla morte.

Ma cosa differenzia una buona guarigione infiammatoria da una cattiva?

Un nuovo studio, condotto da ricercatori della Harvard Medical School e del Massachusetts General Hospital, pubblicato il 22 agosto su Nature Communications , fornisce indizi critici.

Gli scienziati hanno identificato le caratteristiche universali delle risposte infiammatorie dei pazienti che si sono ripresi con successo dopo un intervento chirurgico o malattie acute come COVID-19, infarto e sepsi. Queste caratteristiche, hanno scoperto, includono percorsi precisi che la conta dei globuli bianchi e delle piastrine segue quando torna alla normalità.

Se riaffermati in ulteriori studi ed eventualmente codificati come linea guida clinica, i risultati potrebbero aiutare i medici a riconoscere più rapidamente quando la guarigione di un singolo paziente non sta andando bene, consentendo loro di intervenire prima.

Un processo antico

L’infiammazione è una risposta generica a quasi tutte le malattie e, come tale, le persone hanno tentato di descriverla per migliaia di anni. Nell’antica Roma, lo scrittore medico Aulo Celso ha delineato i quattro sintomi cardinali dell’infiammazione: arrossamento, calore, gonfiore e dolore – e più tardi, il medico e chirurgo Galeno ha aggiunto la perdita di funzionalità all’elenco. Oggi, gli scienziati sanno che i sintomi dell’infiammazione insorgono quando il sistema immunitario risponde a lesioni o malattie acute, inviando globuli bianchi protettivi, proteine ??e fattori chimici che causano cambiamenti fisiologici nel corpo.

Sebbene oggi i medici siano bravi nell’identificare i pazienti che soffrono di infiammazione in base a segni come un numero elevato di globuli bianchi o febbre, “non ci sono indicazioni per valutare come sta andando l’infiammazione e se si sta attenuando in modo appropriato”, ha affermato l’autore senior John Higgins , professore di biologia dei sistemi presso l’Istituto Blavatnik dell’HMS. “Come medici, siamo sorprendentemente mal equipaggiati per distinguere i pazienti la cui risposta infiammatoria sta andando bene dai pazienti la cui risposta non lo è”.

Tuttavia, sapere se l’infiammazione sta rispondendo efficacemente alla malattia e sta procedendo verso la guarigione è essenziale, poiché può aiutare i medici a decidere se fare un passo indietro e lasciare che il corpo di un paziente guarisca da solo o intervenire.

Higgins e il suo team hanno iniziato a comprendere il recupero infiammatorio per determinare se ci sono caratteristiche comuni per un recupero di successo.

Segni di successo

Poiché l’infiammazione si verifica in pazienti già malati, può essere un processo complicato da studiare. Pertanto, i ricercatori sapevano che per isolare le caratteristiche comuni, avrebbero dovuto studiare il recupero infiammatorio in un ambiente altamente controllato.

“Avevamo bisogno di trovare una situazione in cui tutti iniziassero nello stesso stato di salute generalmente stabile, e poi ricevessero tutti uno stimolo infiammatorio simile in un momento specifico”, ha spiegato il primo autore Brody Foy , ricercatore in biologia dei sistemi presso HMS e Messa generale.

Hanno optato per un intervento chirurgico cardiovascolare non di emergenza, più specificamente, bypass coronarico, sostituzione della valvola o qualche combinazione. Queste procedure vengono spesso eseguite in pazienti relativamente sani che hanno problemi cardiaci sottostanti ma sono altrimenti stabili e non presentano problemi che richiedono un trattamento immediato. Tuttavia, tutta la chirurgia cardiovascolare comporta notevoli traumi e danni ai tessuti poiché i chirurghi accedono al cuore per riparazioni chirurgiche, provocando una significativa risposta infiammatoria.

Per identificare i modelli di recupero infiammatorio, i ricercatori hanno lavorato con l’autore Thoralf Sundt , il professore di chirurgia HMS Edward D. Churchill presso il Mass General, per esaminare i dati delle cartelle cliniche di 4.693 pazienti del Mass General che hanno subito un intervento chirurgico cardiovascolare. Dopo aver analizzato dozzine di misurazioni contemporaneamente, hanno trovato caratteristiche comuni nelle traiettorie dei pazienti che si sono ripresi bene. Si sono concentrati su due variabili che hanno identificato in modo affidabile le traiettorie per un recupero infiammatorio di successo: la conta dei globuli bianchi, che, non a caso, aumenta durante l’infiammazione e la conta piastrinica, che diminuisce quando le piastrine vengono esaurite per la coagulazione e la guarigione.

Tra i pazienti che si sono ripresi bene dopo l’intervento chirurgico, la conta dei globuli bianchi è diminuita a una velocità precisa, mentre la conta piastrinica è aumentata a una velocità diversa, ma anche precisa. Queste traiettorie, hanno detto i ricercatori, possono essere utilizzate per monitorare il recupero in modo personalizzato.

“I medici di solito non possono tenere traccia dei cambiamenti in 20 diverse variabili contemporaneamente. Volevamo davvero essere in grado di definire buoni recuperi in termini di un piccolo numero di misurazioni con cui i medici e persino i pazienti hanno già familiarità”, ha affermato l’autore Jonathan Carlson , ematologo e ricercatore presso HMS e MGH.

Il team ha quindi ampliato lo studio per esaminare altri tipi di interventi chirurgici che causano infiammazioni significative, tra cui amputazioni degli arti, sostituzioni dell’anca, tagli cesarei, rimozioni parziali del colon e un complesso intervento chirurgico al pancreas chiamato procedura di Whipple. Hanno anche esaminato le infezioni che causano infiammazione come COVID-19 e la colite da Clostridium difficile , nonché la sepsi, una risposta infiammatoria pericolosa per la vita precipitata da un’infezione. Infine, hanno analizzato i modelli di recupero dopo eventi come infarti e ictus che causano privazione di ossigeno ai tessuti e possono provocare un’infiammazione aberrante.

I ricercatori hanno scoperto che i pazienti che si sono ripresi bene hanno seguito le stesse traiettorie caratteristiche per la conta dei globuli bianchi e delle piastrine tornando all’intervallo normale delle loro controparti di chirurgia cardiovascolare, e lo hanno fatto indipendentemente dalle loro condizioni o età. Questi modelli erano coerenti anche indipendentemente dalla velocità con cui i pazienti si sono ripresi oa quali livelli è iniziata la conta dei globuli bianchi e delle piastrine.

Inoltre, gli scienziati hanno potuto definire matematicamente le traiettorie precise che indicavano un recupero riuscito: la conta dei globuli bianchi ha subito un decadimento esponenziale, mentre la conta piastrinica è aumentata linearmente dopo un breve ritardo.

“La cosa interessante di questo studio è che suggerisce che ci sono caratteristiche comuni del percorso di guarigione per una gamma sorprendentemente ampia di malattie, e se sappiamo che aspetto ha una buona guarigione, allora dovremmo essere in grado di identificarne una cattiva”, ha detto Higgins.

Traduzione dei risultati

Per Higgins, queste traiettorie di recupero infiammatorie evocano il cosiddetto principio di Anna Karenina reso popolare da Jared Diamond nel suo libro Guns, Germs, and Steel : c’è solo un modo in cui le cose possono andare per il verso giusto, ma in molti modi le cose possono andare storte. I pazienti che guariscono bene generalmente seguono uno schema prevedibile di diminuzione e aumento della conta dei globuli bianchi e delle piastrine, mentre i pazienti che non guariscono bene possono avere conte troppo alte o troppo basse o semplicemente non cambiano al tariffe attese.

Disegna anche un confronto con i grafici di crescita pediatrica, in cui ogni bambino inizia in un punto diverso ma dovrebbe seguire la stessa traiettoria di crescita – e quindi rimanere in un percentile simile – per peso e altezza. Spera che il suo team possa eventualmente creare grafici analoghi per il recupero infiammatorio per personalizzare le traiettorie sane per i singoli pazienti con un’ampia gamma di malattie.

Higgins e il suo team stanno lavorando per mettere le loro scoperte nelle mani dei medici per aiutarli a capire meglio come i pazienti si stanno riprendendo dall’infiammazione.

Per illustrare questa idea, Higgins ha evidenziato il caso di una donna di 78 anni ricoverata in ospedale dopo un infarto. Il quarto giorno della sua guarigione, il suo numero di globuli bianchi è sceso nell’intervallo normale, suggerendo che si stava riprendendo bene. Tuttavia, il suo numero di globuli bianchi era ancora superiore alla traiettoria sana definita dai ricercatori e ha continuato ad aumentare nei giorni successivi, poiché ha preso una brutta piega. In altre parole, il modello generale ha fornito un indizio diagnostico più prezioso rispetto al numero assoluto di emocromo, ha detto Higgins, segnalando un giorno prima che qualcosa era andato storto con il recupero del paziente.

Higgins, tuttavia, avverte che resta da vedere se un intervento precoce basato su questi precursori di una scarsa guarigione possa migliorare l’esito. Questo è un argomento per ulteriori ricerche.

“Il nostro approccio identifica davvero solo i pazienti ad alto rischio”, ha affermato Higgins. “Dobbiamo ancora studiare se diagnosticare qualcosa un po’ prima possa effettivamente aiutare, ma almeno avremmo la possibilità di intervenire”.

Higgins e il suo team sono anche interessati a studiare i meccanismi biologici sottostanti che causano il ritorno o il mancato ripristino della conta dei globuli bianchi e delle piastrine dopo un infortunio o una malattia.

“Questi risultati aiutano a generare alcune ipotesi per i meccanismi”, ha detto Higgins. Ad esempio, guida i ricercatori a guardare quando la conta dei globuli bianchi raggiunge il picco durante l’infiammazione ed esplorare i processi nel corpo che porterebbero al decadimento esponenziale dopo il picco.

I ricercatori vogliono anche spostare la loro attenzione ancora prima nel processo per vedere se riescono a trovare le caratteristiche comuni di una buona risposta quando i pazienti sviluppano inizialmente un’infiammazione dopo un infortunio o una malattia.

“Capire quantitativamente come appare una buona guarigione fin dall’inizio ci consentirà di identificare i pazienti a rischio in momenti ancora più precoci e di progettare interventi che migliorino i risultati”, ha affermato l’autore Aaron Aguirre , assistente professore di medicina dell’HMS presso il Mass General.

La ricerca è stata supportata da One Brave Idea Initiative , Fast Grants al Mercatus Center, George Mason University, NIH (DP2DK098087), Partnership for Clean Competition Research Collaborative, MGH Hassenfeld award e Controlled Risk Insurance Company/Risk Management Fondazione.