Credito: Michael Holahan, Università di Augusta
Nel ciclo a spirale che può portare alla perdita della vista nei neonati prematuri, gli scienziati del Medical College of Georgia hanno trovato un nuovo bersaglio e un nuovo farmaco che insieme sembrano fermare la distruzione sul suo cammino.
Nei bambini, lo sviluppo dei vasi sanguigni della retina dovrebbe essere completo alla nascita. Ma con la nascita pretermine, la retina ancora immatura può sviluppare un disturbo oculare potenzialmente accecante noto come retinopatia della prematurità.
Quando i bambini prematuri passano dall’interno dell’utero, dove i livelli di ossigeno sono relativamente bassi, a livelli di ossigeno significativamente più alti nell’incubatrice, questo crea la sensazione che la loro retina ancora in via di sviluppo riceva troppo ossigeno. Quella sensazione inibisce il normale sviluppo dei vasi sanguigni , ma i neuroni retinici continuano a crescere, il che porta invece a relativa ipossia, o troppo poco ossigeno alla retina.
Agli occhi dei bambini prematuri e delle persone con diabete, può seguire una cascata che dovrebbe aiutare a far crescere più vasi sanguigni per compensare il deficit di ossigeno. Ma la risposta ben intenzionata può invece rivelarsi problematica, determinando quella che viene chiamata neovascolarizzazione retinica patologica.
Ora gli scienziati di MCG hanno dimostrato nel loro modello animale di retinopatia del prematuro che la piccola molecola K604, che viene esplorata nel cancro e nell’Alzheimer, può bloccare lo sviluppo di vasi sanguigni che perdono e ostruiscono nella retina, ridurre l’infiammazione e consentire un sangue più normale crescita dei vasi, che in definitiva consente una migliore visione per i bambini, riportano nel Journal of Neuroinflammation .
K604 blocca ACAT1, o acil-coenzima A: colesterolo acil transferasi 1, un enzima che converte il colesterolo libero e gli acidi grassi a catena lunga in esteri del colesterolo, in pratica piccoli pezzi di colesterolo che possono essere eliminati più facilmente dal fegato per mantenere i livelli di colesterolo da diventando troppo alto.
Ma nei bambini prematuri, l’ipossia che può sperimentare la loro retina può provocare la formazione di vasi sanguigni disfunzionali negli occhi e può portare a un accumulo di lipidi, grassi e questi esteri di colesterolo, afferma Modesto A. Rojas, MD, un biologo vascolare in il Dipartimento di Farmacologia e Tossicologia MCG.
È stato il ruolo di ACAT1 nel consentire a questi esteri tossici del colesterolo di accumularsi nella retina che ha portato gli scienziati di MCG a esplorare cosa succede quando lo bloccano, afferma Rojas, autore corrispondente del nuovo studio.
Mentre il colesterolo tende ad avere una cattiva reputazione, si trova nella maggior parte dei tessuti del corpo ed è un componente fondamentale della membrana di tutte le cellule, comprese le cellule della retina, che catturano la luce e inviano segnali al cervello, trasformando i segnali in immagini vediamo. Nello scenario alterato della retina di un bambino prematuro, il colesterolo inizia ad accumularsi e induce infiammazione e lesioni retiniche, afferma il primo autore Syed Adeel H. Zaidi, Ph.D., neuroscienziato della retina presso il Vascular Biology Center di MCG.
L’ipossia aumenta l’espressione del recettore che provoca il movimento del colesterolo nelle cellule della retina, che porta all’attivazione di ACAT1 e, di conseguenza, ad alti livelli di estere del colesterolo. Questi esteri tossici del colesterolo promuovono l’infiammazione, inclusa una maggiore azione del TREM1, un recettore in un tipo di cellula immunitaria chiamata cellule mieloidi che aiuta a provocare un’infiammazione a breve termine in risposta a un invasore come un virus, dice Zaidi.
Gli scienziati hanno già visto che TREM1 ha un ruolo nella neovascolarizzazione patologica e una relazione con ACAT1. Infatti, hanno dimostrato che l’inibizione di TREM1 può anche essenzialmente prevenire la neovascolarizzazione problematica.
Questa volta hanno esaminato l’inibizione di ACAT1, che viene prima di TREM1 in questo processo, e hanno scoperto che può fare lo stesso. La loro ipotesi è che l’inibizione di ACAT1 aiuti a ripristinare un metabolismo più normale in una situazione che è andata in tilt.
Parte di ciò che va storto è che durante l’ipossia, i livelli di colesterolo aumentano nel sangue e nella retina, dice Zaidi. Gli scienziati ragionano nel caso del loro modello di retinopatia della prematurità, le cellule microgliali e i macrofagi residenti producono più ACAT1 e esteri di colesterolo, dice Rojas. Sospettano che l’accumulo di esteri di colesterolo renda queste cellule più infiammatorie.
Le microglia sono un tipo di macrofagi, cellule immunitarie che sono abili nell’ingerire detriti e possono anche aiutare ad aumentare o diminuire l’infiammazione. Le microglia sono specifiche del sistema nervoso centrale e sono sempre presenti nella retina per aiutare a mantenere una sana omeostasi, come mantenere la retina libera dai detriti.
“Nell’ipossia, le microglia/microfagi sono attratti dalla retina da fattori rilasciati dalle cellule retiniche morenti”, afferma Ruth B. Caldwell, Ph.D., biologa cellulare presso il Vascular Biology Center e Culver Vision Discovery Institute presso l’Augusta University, e il autore corrispondente senior dello studio. “Entrano e cercano di digerire i detriti risultanti, ma in questo ambiente ipossico non si limitano a pulire, ma si attivano anche”.
“L’infiammazione è un meccanismo di sopravvivenza”, osserva Rojas, e le microglia stanno probabilmente cercando di aiutare, ma la loro modalità proinfiammatoria non viene disattivata.
Man mano che si muovono più microglia/macrofagi, più colesterolo e lipidi si accumulano, l’espressione di ACAT1 aumenta, così come l’espressione del fattore di crescita dell’endotelio vascolare, o VEGF, che è necessario per creare nuovi vasi sanguigni. Gli sfortunati risultati includono l’infiammazione e la crescita di vasi sanguigni anormali, dice Caldwell.
Il colesterolo continua ad arrivare e l’ACAT1 continua a metabolizzarlo perché la normale autoregolazione per smettere di produrre e reclutare colesterolo quando i livelli sono sufficienti non funziona, e il processo di produzione di più estere di colesterolo continua, ipotizzano gli scienziati.
“Il colesterolo viene assorbito maggiormente in queste microglia/macrofagi proinfiammatori e quando blocchi l’attività ACAT1, vedrai che la loro attivazione diminuirà, quindi è così che crediamo che possano ancora ripulire le cose ma essere meno infiammatori e fare più riparazione angiogenica, ” dice Zaidi.
Infatti, quando hanno rimosso il colesterolo dall’equazione, ha anche fermato la cascata distruttiva, che ha ribadito il ruolo chiave del colesterolo nello scenario.
I prossimi passi dovrebbero includere una sperimentazione clinica nei bambini di K604, che è noto per essere sicuro negli esseri umani e che, nel loro modello, aiuta a dissolvere i vasi sanguigni che perdono e ostruiscono aprendo la strada a quelli normali, afferma Rojas.
“Questo farmaco è molto sicuro”, dice, e la conseguente riduzione dei vasi sanguigni anomali arriva senza alterare i livelli di VEGF, ribadiscono lui e Caldwell. Sono necessari buoni livelli di VEGF per consentire la crescita di nuovi vasi sanguigni sani.
In laboratorio, gli scienziati vogliono anche esplorare lo stesso processo che hanno visto svolgersi nella retinopatia diabetica, dove gli zuccheri alti danneggiano i vasi sanguigni precedentemente normali negli occhi.
Normalmente il colesterolo in eccesso non si accumula all’interno delle singole cellule perché l’ACAT1 continua a convertirlo nella forma di deposito che può essere spostata nel fegato per l’eliminazione dal corpo. Nella retina, almeno, l’ACAT1 non sembra essere normalmente così impegnato a processare il colesterolo, dicono gli scienziati.
Ma un’altra alterazione in questa dinamica è che l’espressione dei trasportatori per spostare i pezzi si abbassa, quindi quando più colesterolo viene richiamato nella retina, rimane lì, osserva Zaidi.
Ci sono prove, non diversamente dal grasso e dal colesterolo depositati sulle pareti dei vasi sanguigni con malattie cardiache, che l’accumulo di grasso e colesterolo può anche svolgere un ruolo negli sforzi sbagliati dell’occhio per far crescere nuovi vasi sanguigni , anche nei pazienti con retinopatia diabetica dove livelli più alti del cosiddetto colesterolo “cattivo” LDL correlato con l’attività dei macrofagi e la gravità della malattia oculare.
Gli scienziati osservano che nella maggior parte dei bambini prematuri e in molti individui con diabete non si verifica retinopatia distruttiva. La retinopatia diabetica si verifica in circa un terzo dei pazienti e circa la metà dei neonati prematuri presenta un certo grado di retinopatia della prematurità.
L’espressione e l’attività di ACAT1 nella microglia attiva sono state implicate in problemi come l’aterosclerosi, l’Alzheimer e il cancro. K604 è stato sviluppato per lavorare contro il colesterolo eccessivo nell’aterosclerosi, tuttavia non era efficace in quello scenario, dice Caldwell.
I livelli di esteri del colesterolo non sono attualmente misurati clinicamente, come i livelli di colesterolo LDL e HDL.
Maggiori informazioni: Syed AH Zaidi et al, Ruolo dell’acil-coenzima A: colesterolo transferasi 1 (ACAT1) nella neovascolarizzazione retinica, Journal of Neuroinflammation (2023). DOI: 10.1186/s12974-023-02700-5