L’accumulo di una sostanza nel pancreas durante la fase pre-sintomatica del diabete di tipo 1 è essenziale per lo sviluppo della malattia, hanno scoperto i ricercatori della Stanford University School of Medicine.
I ricercatori hanno utilizzato un farmaco per bloccare la produzione di questa sostanza in modelli murini, allontanando i danni alle cellule che producono insulina e prevengono l’insorgenza della malattia autoimmune. Il farmaco, che è attualmente utilizzato in Europa e in Asia nel trattamento degli spasmi dei calcoli biliari correlati, ha un eccellente record di sicurezza, i ricercatori hanno detto.
I risultati, descritti in uno studio che è pubblicato on-line il 14 settembre nel Journal of Clinical Investigation, suggerisce che potrebbe essere possibile per prevenire l’insorgenza del diabete di tipo 1 negli esseri umani se un simile trattamento è iniziato prima che le cellule produttrici di insulina, o cellule beta, vengono attaccate da incaute cellule immunitarie. Il diabete di tipo 1, precedentemente chiamato diabete giovanile, colpisce uno su 300 persone negli Stati Uniti.
Lo studio è il primo a collegare la progressione del diabete di tipo 1 a cambiamenti nell’architettura della matrice extracellulare, il reticolo carboidrato e ricco di proteine in cui le cellule che compongono i nostri tessuti sono incorporati, ha detto Paul Bollyky, MD, PhD, assistente professore di malattie infettive. Bollyky è senior autore dello studio. La maggior parte delle cellule pancreatiche sono impegnati nella produzione e a secernere enzimi digestivi. Ma il pancreas è anche costellato di piccoli gruppi di cellule che producono ormoni chiamate isole. Un pancreas umano contiene migliaia di isolette, sparse in tutta la organo come l’uva passa in un pezzo di pane alla cannella.
Isolotti infiammati
Una delle isole pancreatiche è composto da diversi tipi di cellule, ognuna produce un ormone diverso. Le beta cellule, per esempio, producono insulina.
“Nel diabete di tipo 1, solo le cellule beta vengono distrutte”, ha detto Bollyky. Perchè questo accade è poco conosciuto. Ma è noto che durante la prima fase pre-sintomatica della malattia, le isole pancreatiche si infiammano, cioè, vengono infiltrate da cellule immunitarie. In un primo momento di riposo, queste cellule guerriere ad un certo punto cominciano ad attaccare le cellule beta, distruggendole così abbastanza da cancellare in modo efficace la produzione di insulina. Nel momento in cui una persona comincia a manifestare il sintomo caratteristico della malattia, l’iperglicemia cronica, circa il 90 per cento delle cellule beta del pancreas sono stati fatte fuori. Né la causa di infiltrazione iniziale delle cellule immunitarie delle isole pancreatiche, né l’innesco per il passaggio dalla mera presenza passiva all’aggressione attiva è stato ancora compreso.
Ma il nuovo studio fornisce importanti indizi.
In uno studio del 2014, il team di Bollyky ha misurato i livelli di decine di sostanze nella matrice extracellulare del tessuto pancreatico umano post-mortem. Una sostanza, chiamata acido ialuronico, era eccessivamente abbondante in prossimità delle cellule beta del pancreas delle persone con diabete di tipo 1. Ma questo è stato visto solo in tessuto pancreatico da pazienti che erano stati rilevati con una recente diagnosi, non i pazienti che avevano vissuto con la malattia per decenni.
Ialuronico è di solito presente in tracce nella matrice extracellulare che pervade tutti i tessuti. Ma i livelli di acido ialuronico si trovano in picchi marcatamente espressi presso il sito di una ferita. “Se torsione la caviglia o stub la punta, che il gonfiore si vede poi è dovuto al acido ialuronico”, ha detto Bollyky. Questa sostanza è incline a godersi l’acqua, causando l’accumulo di liquido nella regione ferite, una caratteristica cardinale dell’infiammazione.
Bollyky ha detto che l’assenza di un aumento di acido ialuronico nelle isole pancreatiche nei pazienti a lungo termine non significava molto, come le beta cellule di queste persone avevano da tempo un peso insignificante. Ma trovare eccessivi depositi di acido ialuronico vicino a cellule beta pancreatiche in casi di recente insorgenza era intrigante.
Curioso, Bollyky e i suoi colleghi hanno cercato di determinare se questa associazione è stata accidentale o se una maggiore presenza di acido ialuronico effettivamente ha svolto alcun ruolo causale. Così, hanno impiegato un ceppo in bioingegneria di topo di laboratorio il cui sistema immunitario è garantito nell’attaccare le sue cellule beta del pancreas. In sostanza il 100 per cento di questi topi infine sviluppano il diabete di tipo 1, rendendo più semplice studiare gli effetti di una manipolazione sperimentale sulla progressione della malattia.
Gli scienziati hanno visto anche un altro ceppo del topo spesso afflitto da una versione di diabete di tipo 1 che lo mette in parallelo più da vicino alla forma umana della malattia. (Questi topi sono più difficili da studiare perché solo circa la metà di loro ha contratto la malattia, e lo fanno a tassi variabili.)
In entrambi i ceppi, Bollyky afferma, l’acido ialuronico accumulato in isole pancreatiche, ma non in tutte, proprio in quelle in cui le cellule immunitarie infiammatorie si erano parcheggiate. Nessun acido ialuronico con deposizione eccessiva è stato visto in cuore, polmone o fegato tessuto dei topi, coerente con l’idea che il fenomeno si verifica solo in tessuti infiammati. L’accumulo di acido ialuroniconell’ isolotto associato alla fine della sua crescita comincia ad assottigliarsi, analogo alle osservazioni degli investigatori nella recente insorgenza rispetto ai casi di lunga data del diabete Tipo 1 in un loro loro precedente studio dei tessuti umani.
Prevenire l’accumulo di acido ialuronico
“Ci siamo chiesti cosa sarebbe successo se avessimo impedito l’accumulo”, ha detto Bollyky. “E sapevamo che un farmaco lo fa.” Si tratta del hymecromone, o 4 metilumbelliferone (4-MU in breve). Prescritto in molti paesi europei e asiatici per dolorosi spasmi, calcoli biliari associati e venduto da circa 60 aziende in tutto il mondo per scopi di ricerca, 4-MU inibisce la sintesi dell’acido ialuronico. E’poco costoso, può essere somministrato per via orale e, nel corso di quattro decenni di utilizzo, ha quello Bollyky descritto come un “profilo di sicurezza estremamente sicuro”. “E ‘anche approvato in Europa per i bambini”, ha detto. (La Food and Drug Administration non ha autorizzato 4-MU per qualsiasi indicazione degli Stati Uniti.)
Nei topi utilizzati nello studio, come nelle persone, c’è una finestra di tempo durante il quale le cellule immunitarie si infiltrano nelle isole pancreatiche ma la maggior parte delle cellule beta sono ancora intatte. Quando i ricercatori hanno iniziato il trattamento a 4-MU prima che la maggior parte delle cellule beta dei topi venissero spazzate via, nessuno dei topi ha sviluppato iperglicemia. I topi che non ha ottenuto 4-MU sono andati in iper. I topi trattati in regime 4-MU, rimasero senza diabete per almeno un anno. Ma se il regime veniva fermato, divenivano rapidamente diabetici.
L’analisi dei tessuti ha rivelato la continua presenza di cellule immunitarie situate vicino alle cellule beta, anche nei topi con 4-MU, ma le cellule beta stesse sembravano normali; le cellule immunitarie erano evidentemente impedite ad attaccarle. Gli scienziati hanno anche trovato ridotti livelli di acido ialuronico nei 4-MU-trattati nelle isole pancreatiche dei topi, ad indicare che il farmaco si esibiva come previsto.
Ulteriori esperimenti in topi hanno mostrato che l’acido ialuronico impedisce l’induzione di una classe di cellule del sistema immunitario di regolamentazione, note come Tregs, il cui compito è quello di tenere a freno i loro compagni aggressivi, cellule immunitarie, e impedire di danneggiare il tessuto sano. Bollyky ha paragonato la funzione Tregs a quello della polizia militare. In mancanza di adeguati controlli, le cellule immunitarie possono ottenere il grilletto facile, ha detto. Ma impedendo la sintesi dell’acido ialuronico, 4-MU ristabilisce l’induzione di Tregs sufficiente per prevenire la distruzione delle cellule beta.
Nessun farmaco ha dimostrato di fare questo negli esseri umani, Bollyky dice.