Ricerche di laboratorio e analisi dei dati epidemiologici di Silvia Corvera, MD, e Tiffany Moore Simas, MD, MPH, MEd e colleghi mostrano che bassi livelli di una proteina comunemente osservati nei test di screening per i disturbi cromosomici durante il primo trimestre di gravidanza sono associati a rimodellamento del tessuto adiposo, resistenza al glucosio e diabete mellito gestazionale nelle donne in gravidanza. Lo studio, pubblicato su Science Translational Medicine , delinea un nuovo ruolo per la proteina plasmatica A associata alla gravidanza, nota come PAPPA, nel diabete gestazionale, con potenziale traslazionale sia come strumento diagnostico che come obiettivo terapeutico.
“Attualmente valutiamo le donne per il diabete gestazionale tra le 24 e le 28 settimane di gravidanza, quindi c’è solo un breve lasso di tempo in cui possiamo intervenire clinicamente”, ha detto il dottor Moore Simas, presidente e professore di ostetricia e ginecologia. “Se ci fosse l’opportunità di intervenire prima durante la gravidanza, abbiamo una maggiore opportunità per migliorare i risultati”.
La dottoressa Corvera, Endowed Chair in Diabetes Research e professore di medicina molecolare, ha aggiunto: “Il diabete gestazionale è un enorme problema di salute non solo per le madri, ma anche per i bambini, perché sappiamo che questi cambiamenti metabolici possono essere trasmessi alla generazione successiva I bambini nati da madri con diabete gestazionale corrono un rischio maggiore di malattie metaboliche e diabete di tipo 2 man mano che invecchiano”.
Il diabete mellito gestazionale è una delle complicanze più comuni della gravidanza, che colpisce dal 5 al 9% di tutte le gravidanze negli Stati Uniti. Le donne con diabete gestazionale non sono in grado di utilizzare efficacemente l’insulina. Il glucosio si accumula nel sangue invece di essere assorbito dalle cellule, causando iperglicemia. A differenza del diabete di tipo 1, che si verifica quando il corpo non produce abbastanza insulina, il diabete gestazionale fa sì che l’insulina sia meno efficace nel rimuovere il glucosio dal sangue, una condizione chiamata insulino-resistenza.
Le cause precise del diabete gestazionale non sono chiare. Tuttavia, circa la metà delle donne che hanno il diabete gestazionale sviluppano il diabete di tipo 2 entro tre-cinque anni, suggerendo una suscettibilità sottostante o aumentata. Inoltre, l’esposizione all’iperglicemia è correlata ad altri disturbi metabolici, obesità e disturbi cardiometabolici nella prole.
Durante la gravidanza, la fisiologia di una donna cambia per adattarsi ai bisogni nutrizionali materni e fetali, inclusa una riduzione della sensibilità all’insulina che consente una maggiore disponibilità di glucosio per il feto. Allo stesso modo, una sana espansione e accumulo di tessuto adiposo è un normale cambiamento fisiologico necessario per mantenere livelli di nutrienti adeguati sia per la madre che per il feto. Il tessuto adiposo sano è importante anche per il metabolismo e l’omeostasi del glucosio. Mantiene il grasso lontano da altri organi, come il cuore e il fegato, dove può accumularsi e causare malattie.
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Moore Simas, un OB / GYN praticante, spesso ha visto questi cambiamenti fisiologici in prima persona. “Una delle cose che si nota quando si esegue un taglio cesareo è che l’aspetto dei tessuti adiposi varia notevolmente da persona a persona”, ha detto Moore Simas. “Queste sono differenze osservabili nel tessuto adiposo interno intorno agli organi che non sembravano necessariamente corrispondere al peso della madre”.
Moore Simas ha menzionato queste osservazioni a Corvera, che studia i meccanismi molecolari del tessuto adiposo e del diabete. I due hanno quindi iniziato a lavorare insieme per cercare di svelare i cambiamenti molecolari sottostanti legati al tessuto adiposo durante la gravidanza.
Per individuare i fattori che contribuiscono alle differenze tra tessuto adiposo sano e malsano nelle donne in gravidanza , Corvera ha eseguito una serie di screening dell’RNA sul tessuto adiposo di donne in gravidanza dopo il parto cesareo, in modo da poter identificare possibili differenze nell’espressione genica. Ha anche eseguito screening dell’RNA sul tessuto adiposo di donne non gravide sottoposte a chirurgia bariatrica. Questi campioni sono stati confrontati per chiarire le differenze tra la crescita del tessuto adiposo in risposta a gravidanza o ipernutrizione.
“Questa è stata un’opportunità per studiare come il tessuto adiposo differisce tra donne incinte e obese”, ha detto Corvera. “C’erano differenze che potrebbero aiutarci a capire come si sviluppa il tessuto adiposo sano rispetto al tessuto malsano?”
Tra i risultati c’era l’elevata presenza di proteina legante il fattore di crescita insulino-simile 5 (IGFBP5) nel grasso delle donne in gravidanza. IGFBP5 intrappola un’altra proteina, il fattore di crescita insulino-simile-1 (IGF-1), necessario per la proliferazione cellulare e la crescita dei tessuti. Corvera e Moore Simas pensavano che gli alti livelli di IGFBP5 nel tessuto adiposo potessero essere collegati a una proteina ben nota, PAPPA. È noto da anni che le donne incinte producono PAPPA, che normalmente non si trova in circolazione nel sangue. Questa proteina, prodotta dalla placenta, continua a salire fino alla fine della gravidanza e scompare una volta che la placenta è stata consegnata. Sebbene bassi livelli di PAPPA siano stati utilizzati per lo screening della sindrome di Down e di altri disturbi cromosomici, la sua precisa funzione biologica non è ben compresa.
Lavorando su cellule umane e modelli knock out di topo, che non esprimono PAPPA, Corvera ha scoperto che la proteina PAPPA stava scindendo IGFBP5. Questa scissione ha permesso all’IGF-1 di essere libero di agire sulle cellule del tessuto adiposo e rendere sano il tessuto adiposo durante la gravidanza. Attivo per tutta la vita ma più attivo durante la pubertà, l’IGF-1 viene normalmente sequestrato a meno che non si leghi a una proteina legante il fattore di crescita dell’insulina. Una volta legato, agisce insieme agli ormoni della crescita nello sviluppo di nuovi tessuti. Questo è uno dei motivi per cui il suo livello aumenta durante gli scatti di crescita associati alla pubertà.
I livelli di PAPPA sono normalmente sottoposti a screening nel primo trimestre di gravidanza a causa della sua correlazione con i disturbi cromosomici. La disponibilità di questi campioni biologici ha permesso a Moore Simas e al suo team di rivedere le cartelle cliniche di 6.361 donne in gravidanza per analizzare i livelli di PAPPA nel primo trimestre e confrontarli con i livelli di glucosio nel sangue più tardi durante la gravidanza. Ha scoperto che livelli più bassi di PAPPA erano correlati ad una maggiore resistenza all’insulina e al diabete gestazionale più tardi durante la gravidanza.
Questi risultati supportano l’ipotesi che livelli aumentati di PAPPA e IGFBP5 nelle donne in gravidanza consentano all’IGF-1 di funzionare, in modo che possa essere prodotto tessuto adiposo sano. Al contrario, livelli più bassi di PAPPA, che sono correlati a un’eccessiva resistenza all’insulina, non promuovono il tessuto adiposo sano, portando a un’eccessiva resistenza all’insulina, aumento dei livelli di glucosio nel sangue e diabete gestazionale nelle donne in gravidanza.
“È come se la placenta dicesse al tessuto adiposo cosa fare, attraverso l’espressione di PAPPA”, ha detto Corvera.
Il passo successivo per Moore Simas e Corvera è registrare i livelli di PAPPA e glucosio in vari punti della gravidanza per individuare con maggiore precisione come e quando PAPPA sta innescando cambiamenti fisiologici durante la gravidanza. Vorrebbero anche vedere se i livelli di PAPPA possono essere utilizzati per prevedere i livelli di glucosio nel sangue, la resistenza all’insulina e il diabete gestazionale prima della presentazione dei sintomi clinici.
“Al di là del potenziale diagnostico e terapeutico di questi risultati, questo è un nuovo percorso coinvolto con il diabete gestazionale che abbiamo identificato”, ha detto Moore Simas. “C’è molto di più da capire su questo nuovo meccanismo e su come funziona”.
Corvera ha detto: “In gravidanza, la proteina PAPPA è importante per lo sviluppo di tessuto adiposo sano. Sebbene quantità molto grandi di PAPPA siano prodotte dalla placenta durante la gravidanza umana, è possibile che possa svolgere un ruolo al di fuori della gravidanza, in quanto piccole quantità di PAPPA sono prodotti anche in altri tessuti. In questo modo la proteina PAPPA e la via di segnalazione IGF-1 potrebbero svolgere un ruolo nello sviluppo sano del tessuto adiposo al di fuori della gravidanza ed essere rilevanti per altre malattie metaboliche. desideroso di esplorare “.