Una piccola popolazione di neuroni noti per essere importanti per l’appetito sembra avere anche un ruolo significativo nella depressione che deriva da uno stress cronico e imprevedibile, dicono gli scienziati.
Questi neuroni AgRP risiedono esclusivamente nella parte inferiore dell’ipotalamo chiamata nucleo arcuato, o ARC, e sono noti per essere importanti per l’omeostasi energetica nel corpo e ci spingono a prendere una forchetta quando abbiamo fame e vedere il cibo.
Ora gli scienziati del Medical College of Georgia ei loro colleghi riportano le prime prove che, non lo stress a breve termine, come una serie di duri esami universitari, uno stress piuttosto cronico e imprevedibile come quello che esplode nelle nostre vite personali e professionali, induce cambiamenti nella funzione dei neuroni AgRP che possono contribuire alla depressione, scrivono.
Il piccolo numero di neuroni AgRP probabilmente sono obiettivi di trattamento logico per la depressione, afferma il dott.Xin-Yun Lu, presidente del Dipartimento di neuroscienze e medicina rigenerativa presso l’MCG dell’Università di Augusta e della Georgia Research Alliance Eminent Scholar in Translational Neuroscience.
Anche se è troppo presto per dire se il cambiamento nell’attività dei neuroni indotto dallo stress cronico e associato alla depressione inizia con questi neuroni, sono un pezzo decisivo e probabilmente chiave del puzzle, afferma Lu, corrispondente autore dello studio sulla rivista Molecular Psychiatry.
“È chiaro che quando manipoliamo questi neuroni, si modificano le reazioni comportamentali”, dice, ma rimangono molte domande, come il modo in cui questi neuroni AgRP nel cervello umano ci aiutano a far fronte e ad adattarci allo stress cronico imprevedibile nel tempo.
Hanno dimostrato che questo tipo di stress, che si traduce in un modello animale di depressione, diminuisce l’attività dei neuroni AgRP, o proteine ??correlate all’agouti, diminuendo la capacità dei neuroni di attivarsi spontaneamente, aumentando le irregolarità di accensione e alterando in altro modo le normali proprietà di accensione dei neuroni AgRP nel loro modello di depressione murino maschio e femmina.
Inoltre, quando hanno usato una piccola molecola per inibire direttamente i neuroni, ha aumentato la loro suscettibilità allo stress cronico e imprevedibile, inducendo comportamenti depressivi nei topi, inclusa la riduzione dei desideri usuali di ricompense come il consumo di saccarosio appetibile e sesso. Quando hanno attivato i neuroni, hanno invertito i classici comportamenti depressivi come la disperazione e l’incapacità di provare piacere.
“Possiamo stimolare a distanza quei neuroni e invertire la depressione”, dice Lu, usando un agonista sintetico di piccole molecole che si lega a un recettore chemogenetico anch’esso artificiale nei loro neuroni bersaglio – un metodo comune per studiare la relazione tra comportamento e neuroni particolari – consegnato direttamente a quei neuroni tramite un vettore virale.
Come nella vita, l’imprevedibilità può aumentare l’impatto dello stress, dice Lu, quindi hanno anche usato quell’approccio nei loro studi, con tecniche come l’isolamento sociale e il passaggio da cicli di luce a buio, e hanno scoperto che i topi hanno iniziato a mostrare comportamenti depressivi entro 10 giorni.
Gli scienziati hanno scoperto che la diminuzione correlata allo stress nell’attività dei neuroni AgRP sembra produrre un aumento dell’attività di altri tipi di neuroni vicini nell’ARC e stanno proseguendo ulteriormente tale osservazione. Stanno anche esaminando gli aggiustamenti che possono accadere ad altri neuroni che rispondono allo stress e alla ricompensa in altre sottoregioni dell’ipotalamo e in altre parti del cervello per aiutare a definire i circuiti coinvolti.
Inoltre, stanno già esaminando il processo più lungo per valutare se la rimozione dei soli fattori di stress cronici alla fine porterà anche ai neuroni AgRP a riprendere un’attività più normale.
La depressione maggiore è uno dei disturbi di salute mentale più comuni negli Stati Uniti, secondo il National Institute of Mental Health, con una stima di 17,3 milioni di adulti che sperimentano almeno un episodio. I tassi di prevalenza sono più alti tra i 18-25 anni, le donne hanno circa il doppio del rischio degli uomini e la depressione può essere familiare.
Solo circa un terzo dei pazienti raggiunge la remissione completa con i trattamenti esistenti e l’anedonia, l’incapacità di provare piacere, che aumenta il rischio di suicidio, in genere è l’ultimo sintomo da risolvere. Tuttavia, i meccanismi alla base degli effetti della depressione rimangono poco conosciuti, dicono gli scienziati.
“Vogliamo trovare modi migliori per trattarlo, compresi trattamenti più mirati che possono ridurre gli effetti collaterali, che spesso sono abbastanza significativi da spingere i pazienti a smettere di prenderli”, dice Lu. Gli effetti indesiderati possono includere aumento di peso e insonnia.
Il Prozac, ad esempio, riduce l’assorbimento della serotonina, un neurotrasmettitore coinvolto nella regolazione dell’umore, ma la serotonina ha anche importanti funzioni come la regolazione del ciclo del sonno e i disturbi del sonno sono un effetto collaterale stabilito degli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina.
Sebbene non sia noto se alcuni degli antidepressivi esistenti abbiano un impatto sui neuroni AgRP, è possibile che nuove terapie progettate per colpire i neuroni possano anche produrre aumento di peso a causa del ruolo dei neuroni nel comportamento alimentare e nel metabolismo, osserva Lu.
Lu è stato tra gli scienziati che in precedenza hanno caratterizzato la rete dei neuroni AgRP nel cervello, ed è stato il primo a mostrare fluttuazioni nella produzione di AgRP nel corso della giornata e che un’ondata di ormoni dello stress glucocorticoidi precede il picco di espressione di AgRP e alimentazione.
Il nuovo studio mostra che i neuroni AgRP sono una componente chiave dei circuiti neurali alla base del comportamento depressivo, scrivono, e lo stress cronico causa la disfunzione di AgRP. Sospettano che una delle ragioni per la ridotta eccitabilità dei neuroni sia una maggiore sensibilità al neurotrasmettitore inibitorio GABA.
I neuroni AgRP sono stimolati dai segnali di fame e inibiti dalla sazietà. Studi precedenti hanno dimostrato che quando attivati, i neuroni AgRP possono produrre aumenti significativi nel mangiare che possono portare a un aumento di peso significativo. L’attivazione di questi neuroni nei topi, infatti, aumenta il loro mangiare e la ricerca di cibo. Solo la presenza di cibo aumenta l’attivazione dei neuroni AgRP, rafforzando la tua fame e spingendoti a prendere quella forchetta, dice Lu del neurone a volte soprannominato il neurone del gancio.
L’eliminazione dei neuroni AgRP, al contrario, sopprime l’alimentazione e ha dimostrato di aumentare l’anoressia.
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Il primo autore del nuovo studio è il dottor Xing Fang, che ha completato gli studi universitari in neuroscienze presso MCG e The Graduate School presso AU ed è ora uno studioso post-dottorato presso l’Università della California meridionale.
L’ipotalamo è una piccola regione – delle dimensioni di una mandorla – situata appena sopra il tronco cerebrale e coinvolta in elementi essenziali come la temperatura corporea, la pressione sanguigna e la frequenza cardiaca, l’emozione e i cicli del sonno, nonché l’appetito e il controllo del peso.
La ricerca è stata sostenuta dal National Institutes of Health.
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