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I ricercatori usano l’RNA per colpire le cellule beta del pancreas

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Un approccio innovativo aiuterà i ricercatori a studiare il diabete e potrebbe portare a terapie di precisione.

Single strand ribonucleic acid, RNA research and therapy

I ricercatori della Miller School of Medicine dell’Università di Miami hanno progettato molecole di RNA che ospitano le cellule beta del pancreas umano, le cellule che producono insulina e vengono distrutte nei pazienti con diabete di tipo 1 e di tipo 2. Questo approccio mirato potrebbe aiutare i ricercatori a studiare come queste malattie progrediscono e fornire nuovi modi per fornire cure. Lo studio è stato pubblicato il 5 aprile su Nature Communications. 

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“Abbiamo creato uno strumento per fornire agenti specifici alle cellule beta umane”, ha affermato il professore associato Paolo Serafini, Ph.D., autore senior dell’articolo. “Questo ci dà nuove capacità. Possiamo usare le scansioni PET o TC per contare le cellule beta e misurare la progressione della malattia e possiamo fornire terapie direttamente alle cellule beta senza causare effetti collaterali in altre parti del corpo”. 

Il diabete di tipo 1 è causato da una risposta autoimmune che colpisce le cellule beta del pancreas. Nel tempo, il sistema immunitario distrugge queste cellule critiche produttrici di insulina e il corpo non può più controllare i livelli di glucosio, causando gravi danni ai vasi sanguigni e agli organi. Sebbene l’insulina possa essere un trattamento efficace, non è una cura.

Il diabete di tipo 2 ha una progressione diversa. Le cellule sviluppano resistenza all’insulina, il che significa che le cellule beta devono lavorare di più per produrre più ormone. Alla fine, le cellule beta possono morire di esaurimento, ancora una volta disregolando il metabolismo del glucosio. 

1 / 1Diagramma schematico di HT Cluster-cell SELEX. Una libreria casuale di ~ 1014 aptameri casuali è stata selezionata negativamente e positivamente contro cellule esocrine impoverite di isole e isolette da donatori cadaverici. Gli aptameri sono stati quindi recuperati, amplificati e utilizzati per il successivo ciclo di selezione. Per gli otto cicli di selezione sono stati utilizzati campioni pancreatici di quattro donatori cadaverici. b La complessità della libreria è diminuita durante SELEX. Il cDNA campionato dai diversi cicli è stato sottoposto a sequenziamento HT basato su Illumina e i dati sono stati analizzati per la frequenza dell’aptamero, la complessità della libreria e l’identificazione delle famiglie. c Sono state tracciate la frequenza dei cluster identificati da Clustal ? dalla libreria del ciclo 8 e la somma delle frequenze degli aptameri da ciascuna delle 208 famiglie identificate. L’inserto mostra l’analisi delle componenti principali delle 5000 sequenze più frequenti. d Diagramma schematico di HT-Toggle SELEX. Otto cicli (M1–M8) di selezione sono stati eseguiti utilizzando cellule acinose e isole isolate da topi BALB/c. Sono stati quindi eseguiti due ulteriori cicli di selezione (M8H1 e M8H2) utilizzando cellule acinose e isole di un donatore cadavere. La libreria di cDNA del ciclo M8 e M8H2 è stata sottoposta a sequenziamento HT. e I campioni di topo e di pancreas umano sono stati colorati con 1 ?g di librerie etichettate con cy3 dal ciclo M8. f I tessuti pancreatici umani sono stati colorati con cy3-library dal ciclo 0 (controllo irrilevante) o M8H2. g Frequenza degli aptameri dal ciclo M8 e dal ciclo M8H2. h Albero di unione vicina di aptameri selezionati dalle due strategie di selezione. Trentuno aptameri, scelti dal SELEX “cluster-cell” (rosso) e 39 aptameri, dal SELEX a levetta (blu), sono stati allineati. I rami che contengono aptameri di entrambe le selezioni sono evidenziati in verde. Quindici aptameri (frecce) che rappresentano i rami principali sono stati selezionati per il test empirico. Credito:Comunicazioni sulla natura (2022). DOI: 10.1038/s41467-022-29377-3

I ricercatori che studiano queste malattie non sono mai stati in grado di ottenere un buon censimento su quante cellule beta sono vive nel pancreas in un dato momento. Si basano su misure proxy, come i livelli di glucosio, che forniscono solo informazioni limitate sull’evoluzione di queste condizioni. Gli scienziati che cercano di sviluppare trattamenti sono spesso ostacolati dalla tossicità e da altri effetti collaterali associati alle terapie sistemiche: hanno voluto un sistema in grado di traghettare i trattamenti direttamente alle cellule beta. 

“Se trattiamo i pazienti con farmaci non mirati che incoraggiano la proliferazione delle cellule beta, tali agenti possono influenzare molti altri tessuti e potenzialmente causare il cancro”, ha affermato il dott. Serafini. “Allo stesso modo, se proviamo a proteggere le cellule beta dalla risposta autoimmune, i trattamenti non mirati causeranno immunosoppressione sistemica, lasciando i pazienti vulnerabili agli agenti patogeni e, ancora, al cancro”. 

Il Dr. Serafini e colleghi hanno risolto questi problemi creando due distinti aptameri, brevi molecole di RNA che mirano selettivamente alle cellule beta e ignorano altri tessuti. A loro volta, gli scienziati possono attaccare molecole aggiuntive per illuminare le cellule beta (per l’imaging) o per curare la malattia. 

Ciò offrirà agli scienziati nuove opportunità per creare trattamenti mirati che incoraggino le cellule beta a proliferare o smorzino localmente l’immunità senza causare effetti collaterali sistemici. Inoltre, la capacità di misurare con precisione la massa cellulare beta migliorerà gli studi futuri. 

“Sarà più economico e più facile eseguire studi clinici perché saremo in grado di vedere esattamente cosa sta succedendo alle cellule beta in tempo reale”, ha affermato il dott. Serafini. “In passato, dovevamo misurare il glucosio o l’insulina per dedurre ciò che stava accadendo nel pancreas. Ora possiamo davvero vederlo”. 

I ricercatori hanno già iniziato a testare potenziali opzioni terapeutiche. Stanno lavorando con WiNK Therapeutics e la Juvenile Diabetes Research Foundation (JDRF) per condurre studi preclinici per spostare, si spera, questi approcci nelle sperimentazioni umane nei prossimi anni. 

“Stiamo lavorando con JDRF su studi di follow-up per bloccare la risposta autoimmune e incoraggiare la proliferazione delle cellule beta”, ha affermato il dott. Serafini. “In teoria, con un trattamento sufficiente, possiamo aumentare la massa delle cellule beta per invertire il diabete e anche proteggere le cellule beta dall’autoimmunità in modo che le persone non abbiano più bisogno di insulina”.

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