Lo studio che tiene traccia dell’attivazione delle cellule T nel tempo aumenta la ricerca di trattamenti per le malattie immunitarie

In un esperimento unico nel suo genere, i ricercatori hanno identificato i collegamenti tra 127 geni e malattie immunitarie, fornendo nuove informazioni sulla sequenza e sui tempi dell’attività genica durante l’attivazione dei linfociti T, un processo chiave nella regolazione della risposta immunitaria del corpo.

Lo studio, guidato dai ricercatori di Open Targets, Wellcome Sanger Institute e GSK, è pubblicato oggi (26 maggio 2022) su Nature Genetics . Frutto di uno sforzo di ricerca di 3 anni, è il primo a dimostrare che numerose varianti legate alla malattia sono attive durante le diverse fasi dell’attivazione dei linfociti T, fornendo informazioni chiave per guidare lo sviluppo di nuove terapie per malattie immunitarie come l’artrite reumatoide, diabete tipo 1 e morbo di Crohn.

I linfociti T sono un gruppo di globuli bianchi che aiutano a gestire il sistema immunitario umano. Quando i linfociti T non funzionano correttamente, possono causare gravi carenze immunitarie che lasciano i pazienti ad alto rischio di infezione, nonché malattie autoimmuni più comuni come il diabete di tipo 1 e l’artrite reumatoide , in cui il corpo attacca le proprie cellule.

L’attivazione dei linfociti T è il primo passo nella risposta del sistema immunitario alle infezioni. La mappatura di questo ciclo di attivazione a livello molecolare è fondamentale per capire dove può andare storto e in quali punti gli interventi terapeutici possono influenzare il processo. Ma fino ad oggi sono state mappate solo istantanee limitate della sequenza di attivazione, ad esempio guardando le celle in un singolo punto temporale. Queste tecniche di snapshot non sono state nemmeno in grado di catturare la diversità dei sottotipi cellulari presenti in ogni fase. Precedenti ricerche di Open Targets hanno mostrato che alcune variazioni del DNA associate a malattie immunitarie sono legate al processo di attivazione dei linfociti T.

In questo nuovo studio, i ricercatori del Wellcome Sanger Institute e GSK hanno profilato oltre 650.000 singole cellule utilizzando la tecnologia di sequenziamento dell’RNA unicellulare per mappare i tempi dell’attività genica per ciascun sottotipo cellulare nel processo di attivazione delle cellule T. Hanno identificato i geni regolati da variazioni nel DNA che sono stati attivati ??o disattivati ??in ciascuna cellula, dal loro stato di riposo attraverso tre diversi momenti durante l’attivazione dei linfociti T.

Il team ha identificato oltre 6.400 geni coinvolti nel processo di attivazione. Confrontando i loro dati con varianti genetiche note per 13 malattie immunitarie, sono stati in grado di trovare 127 geni associati a tali malattie, alcuni dei quali si sono manifestati solo in momenti specifici che non sono stati studiati in precedenza.

La dott.ssa Blagoje Soskic, primo autore dello studio del Wellcome Sanger Institute, afferma che “tracciando più punti temporali durante l’attivazione dei linfociti T, il nostro studio sottolinea che la regolazione genetica può essere specifica per un particolare stato cellulare. Fondamentalmente, siamo stati in grado di per associare varianti del DNA con cambiamenti nell’attività di geni specifici, in particolari tipi cellulari, in vari momenti del processo di attivazione.Questa granularità senza precedenti è la chiave per comprendere meglio l’attivazione dei linfociti T, fornendo dati più approfonditi con cui perseguire nuovi trattamenti per i disturbi immunitari”.

Catalogando i geni coinvolti nell’attivazione delle cellule T, questo lavoro ha fornito il primo passo per una comprensione più profonda dei processi immunitari e di come vanno storti nelle malattie. Gli studi di follow-up dovranno alterare ciascun gene individualmente e osservare come ciò influenzi il processo di attivazione delle cellule T per comprenderne l’esatta funzione. Ciò fornirà informazioni critiche su come i processi immunitari possono essere influenzati dalle variazioni del DNA e su come si sviluppano le malattie immuno-mediate.

John Lepore, SVP and Head of Research at GSK, says that “this study is already informing our early discovery portfolio by providing a novel, rich data set we are actively using to select genetically-informed drug targets for further validation experiments. As a founding partner of Open Targets, GSK is pleased that studies like this one can help further our shared understanding of the intersection of human genetics and immunology so we can get ahead of disease together.”

Sebbene questo studio si sia concentrato sui geni coinvolti in 13 malattie immunitarie, l’approccio ei dati generati possono essere applicati per identificare i geni coinvolti in altri disturbi. Gli autori sperano che questo faccia luce su come le malattie sono correlate o sostenute da processi biologici simili e evidenzierà i fattori di rischio genetici. In definitiva, questo lavoro informa la scoperta di farmaci per creare nuove e migliori terapie per le condizioni immuno-mediate.

La dott.ssa Gosia Trynka, autrice senior dello studio del Wellcome Sanger Institute e Direttore della Scienza Sperimentale di Open Targets, afferma che “le cellule T sono cellule particolarmente dinamiche, quindi essere in grado di catturare il loro processo di attivazione in modo così dettagliato è un risultato importante. I nostri dati forniranno informazioni cruciali sui meccanismi chiave del sistema immunitario, aiutandoci a capire quali geni sono interessati, cosa potrebbe causare malattie e quali fattori potrebbero mettere a rischio i pazienti.In particolare, la capacità di collegare varianti genetiche fortemente legate al sistema immunitario malattie con cambiamenti nell’attività dei geni durante questa attivazione è un primo passo cruciale per lo sviluppo di nuovi trattamenti”.

Ulteriori informazioni: Gosia Trynka, Le varianti del rischio di malattia immunitaria regolano la dinamica dell’espressione genica durante l’attivazione delle cellule T CD4+, Nature Genetics (2022). DOI: 10.1038/s41588-022-01066-3 . www.nature.com/articles/s41588-022-01066-3