La prossima ondata di terapie con incretine sta entrando nella pratica clinica.

“Il gioco è cambiato”, ha affermato Sean Wharton, MD, PharmD, FRCPC, Professore a contratto di medicina, McMaster University e York University, Toronto, Canada. “È arrivata una gestione efficace dell’obesità e avrà un impatto significativo sul diabete di tipo 2. Semaglutide ha aperto la porta e c’è molto altro in arrivo”.

Il dottor Wharton è stato un relatore per The Next Wave of Incretin Therapeutics: How May They Impact Care? lunedì 6 giugno, che ha esaminato gli approcci che potrebbero aiutare l’utilizzo delle incretine. Questi agenti hanno il potenziale per migliorare notevolmente l’A1C, le misure cardiometaboliche, l’obesità e forse anche indurre la remissione del diabete di tipo 2 in alcune persone. Ma solo se i fornitori effettivamente li prescrivono e i pazienti li assumono.

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Il primo agonista del recettore del peptide-1 simile al glucagone (GLP-1) è stato approvato dalla Food and Drug Administration statunitense nel 2005 e l’assorbimento è stato bloccato in circa il 5% dei pazienti con diabete di tipo 2 almeno dal 2013.

“C’è una seria inerzia terapeutica in gioco, e non si tratta solo di GLP-1”, ha affermato Carol H. Wysham, MD, Professore Clinico di Medicina, Università di Washington. “I pazienti con diabete di tipo 2 rimangono in uno scarso controllo glicemico per più di sette anni prima dell’intensificazione del trattamento”.

Studi ripetuti hanno dimostrato che l’aumento del dosaggio dell’agonista del recettore GLP-1 migliora i risultati glicemici rispetto a un dosaggio inferiore e ha un impatto ancora maggiore sul peso, ha osservato il dott. Wysham.

“Dobbiamo esaminare ciò che i pazienti apprezzano nella gestione del diabete”, ha spiegato il dottor Wysham. “I sondaggi ci dicono che i pazienti non sono disposti a pagare per un ulteriore controllo dell’A1C, ma sono disposti a pagare per la perdita di peso e disposti a pagare ancora di più per evitare l’aumento di peso. Dobbiamo cambiare il discorso sulla gestione del diabete. Parliamo di più di ciò che conta per i pazienti: aumento di peso, complicazioni, vita più lunga”.

La recente approvazione del primo co-agonista del GLP-1 e del polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIP), la tirzepatide, sta già cambiando il discorso e il paradigma del diabete di tipo 2. La gestione del diabete di tipo 2 è stata a lungo glucocentrica, con l’obiettivo di ridurre l’A1C ?7%, ha spiegato Julie A. Lovshin, MD, PhD, FRCPC, Assistant Professor of Medicine, Sunnybrook Health Sciences Centre, University of Toronto, Canada.

Gli agonisti del recettore del GLP-1 e gli inibitori del cotrasportatore di sodio-glucosio-2 (SGLT2) hanno aggiunto un secondo pilastro cardio-centrico, volto a ridurre gli eventi cardiovascolari.

La tirzepatide ha aggiunto un terzo pilastro, peso o adipocentrico, volto a ridurre l’adiposopatia, il grasso ectopico che si accumula intorno al fegato, ai muscoli e agli organi intraperitoneali.

“Anche con l’aggiunta di terapie cardiorenali, gli agenti SGLT2 e GLP-1, semplicemente non stiamo convincendo i nostri pazienti a prendere di mira”, ha affermato il dottor Lovshin. “Un modo per migliorare la gestione è sviluppare agenti più efficaci”.

La serie di studi SURPASS che ha portato all’approvazione della tirzepatide ha mostrato un numero significativamente maggiore di partecipanti che raggiungevano gli obiettivi A1C rispetto al solo placebo, insulina o GLP-1; più tempo a portata di mano; maggiore perdita di peso; e una maggiore riduzione del volume adiposo senza aumentare il rischio di eventi cardiovascolari avversi maggiori (MACE). Sono in corso studi sulla riduzione del rischio cardiovascolare.

“Ci sono domande senza risposta sulla neuroprotezione, renoprotezione e benefici per il riassorbimento osseo e la NASH (steatoepatite non alcolica)”, ha affermato il dottor Lovshin. “I co-agonisti possono avere un impatto sui pilastri del peso e del glucocentrico e sono cautamente ottimista che avrà un impatto sul pilastro cardiovascolare della gestione del diabete di tipo 2”.

Il semaglutide ad alte dosi ha un impatto anche su tutti e tre i pilastri, in particolare sul peso. La serie di studi sull’effetto del trattamento con semaglutide nelle persone con obesità (STEP) che utilizza la dose di 2,4 mg mostra una perdita di peso fino al 32% senza alcuna indicazione di recupero di peso in due anni.

“Questa è la prima volta che vediamo questo tipo di perdita di peso in uno studio non chirurgico”, ha detto il dottor Wharton. “C’è una perdita di massa grassa e un aumento della massa muscolare. Questa è un’indicazione di ciò che vedremo nelle complicazioni, che sono guidate dal tessuto adiposo bianco”.

L’obesità è una pandemia. Il 90% degli individui con diabete di tipo 2 è obeso, l’85% di quelli con steatosi epatica e il 77% di quelli con apnea notturna. La gestione del peso tratta il problema alla radice di tutti e tre, ha osservato il dottor Wharton, ma la modifica dello stile di vita non funziona e non può funzionare a lungo termine per la maggior parte delle persone.

L’ipotalamo, il mesolimbico e i lobi frontali del cervello interagiscono per guidare l’obesità con sostanze neurochimiche e ormoni che promuovono la fame e l’aumento di peso. La dieta e l’esercizio fisico possono portare a una perdita di peso a breve termine, ma a lungo termine, questi effetti controregolatori vincono la battaglia, ha affermato il dottor Wharton.

Semaglutide cambia le probabilità modificando la risposta alla fame, ha spiegato. Le persone che hanno meno fame mangiano di meno, perdono peso e lo tengono a bada.

La chiave è fornire ai pazienti la prossima ondata di terapie con incretine.

“Sappiamo che c’è un enorme carico di malattie cardiovascolari nel diabete di tipo 2”, ha affermato Lee-Shing Chang, MD, endocrinologa al Brigham and Women’s Hospital e istruttore di medicina, Harvard Medical School. “La buona notizia è che abbiamo un numero crescente di strumenti per ridurre MACE.”

Sulla base dei criteri di inclusione ed esclusione per gli studi sul GLP-1, fino al 50% degli individui con diabete di tipo 2 è idoneo alla terapia con incretina basata sui soli fattori di rischio cardiovascolare e/o renale. I costi, le barriere assicurative e la mancanza di conoscenza dei benefici del GLP-1 ne impediscono l’adozione, ha spiegato. Sono stati sviluppati più modelli per aiutare a rimuovere o ridurre questi e altri ostacoli all’utilizzo.

“Abbiamo bisogno di un nuovo paradigma che includa cure primarie, specialisti del diabete e cardiologia”, ha affermato. “I pazienti con diabete di tipo 2 che vedono i cardiologi sono un’area particolarmente ad alto rendimento su cui concentrarsi. Sono ottimista su ciò che ci aspetta in termini di collaborazione per i nostri pazienti”.