In un potenziale punto di svolta per i pazienti condiabete di tipo 2, un team di ricercatori del Diabetes, Obesity, and Metabolism Institute (DOMI) presso la Icahn School of Medicine del Monte Sinai ha identificato un obiettivo terapeutico per la conservazione e la rigenerazione delle cellule beta (cellule beta), cellule del pancreas che producono e distribuire l’insulina. La scoperta potrebbe prevenire la resistenza all’insulina e quindi avere vantaggi significativi per milioni di persone in tutto il mondo. I risultati dello studio sono stati pubblicati su Nature Communications a luglio.
Tutte le principali forme di diabete sono causate da una massa beta-cellulare insufficiente. Quando i livelli di glucosio nel sangue aumentano nel corpo, come in risposta a una dieta ricca di grassi, le cellule beta rispondono producendo e rilasciando più insulina per tenere sotto controllo i livelli di glucosio nel sangue. Ma la glicemia prolungata, nota come iperglicemia, può compromettere la capacità delle cellule beta di produrre e secernere insulina. Ciò si traduce in un circolo vizioso di livelli di glucosio sempre crescenti e funzione delle cellule betain costante declino, che porta alla morte delle cellule beta, un fenomeno noto come tossicità da glucosio. Pertanto, la conservazione e la rigenerazione delle cellule beta è un obiettivo terapeutico per il diabete.
Il team di ricerca del Monte Sinai ha scoperto un meccanismo molecolare che sembra essere coinvolto nella conservazione e rigenerazione delle cellule beta che coinvolge la proteina legante l’elemento di risposta dei carboidrati (ChREBP). I ricercatori hanno dimostrato che la produzione di un’isoforma iperattiva di questa proteina, ChREBPalfa, è necessaria per produrre più cellule beta in risposta a una maggiore richiesta di insulina nel corpo a causa di una dieta ricca di grassi o di una significativa esposizione al glucosio. Tuttavia, un metabolismo prolungato e aumentato del glucosio può provocare un circolo vizioso in cuiChREBPalfa è sovraprodotto, con conseguente tossicità del glucosio nelle cellule ? e la loro successiva morte.
Il team di ricerca ha scoperto che era possibile contrastare gli effetti diChREBPalfa e la morte delle cellule beta osservate aumentando l’espressione di una forma alternativa della proteina,ChREBPalfa, o attivando il fattore nucleare-fattore eritroide 2 (Nrf2), un proteina che protegge le cellule dal danno ossidativo, nei topi e nelle cellule beta umane, preservando così la massa delle cellule beta.
“Tradizionalmente, si pensava cheChREBPalfa fosse un mediatore della tossicità del glucosio, ma abbiamo notato che una forma, ChREBPalfa, sembrava proteggere le cellule beta”, ha affermato Donald Scott, PhD, professore di medicina (endocrinologia, diabete e malattie ossee) a Icahn Mount Sinai , e un membro di DOMI e di The Mindich Child Health and Development Institute. “Utilizzando strumenti che abbiamo sviluppato che ci hanno permesso di interrogare queste isoforme in modo indipendente, abbiamo scoperto che ChREBP? svolge un ruolo chiave nella graduale distruzione delle cellule ?. Pertanto, riteniamo che sia un indicatore di iperglicemia e tossicità del glucosio”.
“Inoltre, abbiamo scoperto che se si rimuoveChREBPalfa o lo si contrasta farmacologicamente, è possibile mitigare gli effetti della tossicità del glucosio e proteggere quelle cellule. Questa entusiasmante scoperta crea un’opportunità per sviluppare agenti terapeutici che prendono di mira questo meccanismo molecolare, bloccano efficacemente la produzione diChREBPalfa e quindi preservano la massa delle cellule beta. Ciò non solo affronterebbe la sfida che ha guidato la ricerca sul diabete per anni, ma impedirebbe anche ai pazienti con diabete di tipo 2 di diventare insulino-dipendenti a causa della perdita di massa cellulare beta, che avrebbe un impatto significativo sui risultati e sulla qualità della vita”.
Sulla base di questi risultati, il team di ricerca è interessato ad esplorare l’impatto della sovrapproduzione diChREBPalfa nei pazienti con diabete di tipo 1, che differisce dal diabete di tipo 2 in quanto il pancreas non produce insulina. Il team è anche interessato allo screening di meccanismi più molecolari che hanno il potenziale per bloccare la produzione diChREBPalfa e quindi prevenire la tossicità del glucosio e la successiva morte delle cellule beta. Inoltre, ci sono piani per indagare se il circolo vizioso osservato in questo studio si verifica in altri tessuti in cui è espressoChREBPalfa, come reni, fegato e adiposo, o corpo, grasso, e quindi potrebbe contribuire alle complicanze diabetiche.
“Questo studio è stato reso possibile riunendo l’intera gamma di competenze DOMI in aree come il sequenziamento dell’RNA, l’imaging tridimensionale e la bioinformatica. I nostri risultati forniscono una base per preservare la massa cellulare beta esistente e per sviluppare nuovi approcci terapeutici che hanno il potenziale per impedire con successo a migliaia di pazienti con diabete di tipo 2 di progredire verso la dipendenza dall’insulina”, ha affermato l’autrice principale dello studio Liora S. Katz, PhD, Professore Associato di Medicina presso Icahn Mount Sinai.
Informazioni sul sistema sanitario del Monte Sinai
Il Mount Sinai Health System è uno dei più grandi sistemi medici accademici nell’area metropolitana di New York, con oltre 43.000 dipendenti che lavorano in otto ospedali, oltre 400 studi ambulatoriali, quasi 300 laboratori, una scuola per infermieri e un’importante scuola di medicina e istruzione universitaria. Il Monte Sinai promuove la salute di tutte le persone, ovunque, affrontando le sfide sanitarie più complesse del nostro tempo: scoprire e applicare nuove conoscenze e conoscenze scientifiche; sviluppare trattamenti più sicuri ed efficaci; educare la prossima generazione di leader medici e innovatori; e sostenere le comunità locali fornendo cure di alta qualità a tutti coloro che ne hanno bisogno.
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