La preeclampsia è una condizione che colpisce la placenta durante la gravidanza ed è pericolosa sia per il feto che per la madre. Gli scienziati dell’Institut Pasteur, dell’Inserm e del CNRS hanno proposto una nuova terapia, testata su due modelli di roditori, che corregge i difetti identificati nelle cellule placentari e ripristina il peso placentare e fetale. Il trattamento abbassa con successo la pressione sanguigna nella madre e risolve i sintomi caratteristici della preeclampsia dell’eccesso di proteine nelle urine e delle anomalie cardiovascolari. La ricerca è stata pubblicata il 30 luglio sulla rivista Redox Biology .
La preeclampsia è una disfunzione placentare che colpisce circa il 2-8% delle donne in gravidanza nel mondo. Può avere complicazioni fatali, con oltre 50.000 decessi materni ogni anno e indirettamente più di un milione di decessi fetali o perinatali in tutto il mondo. I sintomi primari della preeclampsia sono ipertensione arteriosa, proteinuria (aumento dei livelli di proteine ??nelle urine), coagulazione anormale nella placenta, anomalie cardiovascolari nella madre e ritardo della crescita fetale. La preeclampsia può anche avere effetti a lungo termine sul sistema cardiovascolare, sul cervello, sul fegato e sui reni della madre diversi anni dopo la gravidanza. L’attuale trattamento di prima linea per la preeclampsia è limitato e prevede l’uso preventivo dell’aspirina per le pazienti a rischio.
CREDITO: © Laurent Chatre, Istituto Pasteur/CNRS
La preeclampsia è caratterizzata da una placenta difettosa causata da una disfunzione del trofoblasto. I trofoblasti sono cellule specifiche della placenta che aiutano a organizzare e gestire la rete vascolare, consentendo l’apporto di ossigeno, sostanze nutritive e altri elementi essenziali per la crescita fetale. A livello molecolare, la preeclampsia è caratterizzata da un aumento incontrollato dello stress ossidativo, con un’eccessiva produzione di varie specie reattive tra cui specie reattive dell’ossigeno e dell’azoto. Esiste una componente genetica: il primo gene ad essere identificato come implicato nelle forme genetiche della preeclampsia è stato il fattore di trascrizione STOX1, che controlla l’espressione di migliaia di geni, in particolare quelli coinvolti nella produzione di ossido nitrico (NO). In un modello murino transgenico, un elevato accumulo di STOX1 nella placenta ha indotto una sindrome simile alla preeclampsia. Nella preeclampsia, l’ossido nitrico, un potente vasodilatatore che dilata i vasi sanguigni per favorire il flusso sanguigno alla placenta, viene mobilitato per produrre molecole potenzialmente tossiche (stress nitrosativo) e i suoi livelli diventano insufficienti nella rete vascolare placentare, influenzando la funzione del trofoblasto e la rete vascolare e destabilizzare altre specie reattive. Questo crea un circolo vizioso e provoca stress ossidativo/nitrosativo incontrollabile con molteplici complicazioni, che interessano anche le cellule dei vasi sanguigni materni, con conseguenze potenzialmente fatali. viene mobilitato per produrre molecole potenzialmente tossiche (stress nitrosativo) e i suoi livelli diventano insufficienti nella rete vascolare placentare, influenzando la funzione del trofoblasto e la rete vascolare e destabilizzando altre specie reattive. Questo crea un circolo vizioso e provoca stress ossidativo/nitrosativo incontrollabile con molteplici complicazioni, che interessano anche le cellule dei vasi sanguigni materni, con conseguenze potenzialmente fatali. viene mobilitato per produrre molecole potenzialmente tossiche (stress nitrosativo) e i suoi livelli diventano insufficienti nella rete vascolare placentare, influenzando la funzione del trofoblasto e la rete vascolare e destabilizzando altre specie reattive. Questo crea un circolo vizioso e provoca stress ossidativo/nitrosativo incontrollabile con molteplici complicazioni, che interessano anche le cellule dei vasi sanguigni materni, con conseguenze potenzialmente fatali.
L’NO è prodotto da una famiglia di enzimi noti come ossido nitrico sintasi (NOS). Trovare un modo per ripristinare la produzione di NO nella placenta tramite NOS potrebbe rappresentare una nuova terapia efficace per il trattamento della preeclampsia. Una collaborazione lunga anni tra il team guidato dal Dr. Daniel Vaiman (Institut Cochin, Inserm/CNRS/Université Paris Cité) e il team guidato dalla Dr. Miria Ricchetti (Dipartimento di Biologia dello Sviluppo e delle Cellule Staminali, Institut Pasteur/CNRS) con Dott. Laurent Chatre *,e più recentemente un team americano del Mississippi, ha dato vita a una potenziale soluzione. La ricerca degli scienziati si è basata su trofoblasti che sovraesprimono STOX1 e su due modelli di roditori di preeclampsia, uno che imita le forme a esordio precoce tramite la sovraespressione placentare di STOX1 e l’altro che imita le forme a esordio tardivo per occlusione parziale dell’aorta addominale inferiore. La ricerca ha rivelato una cascata di eventi che alla fine hanno portato gli scienziati a proporre una nuova terapia. Il trattamento dei trofoblasti con BH4 (o tetraidrobiopterina, un cofattore che stabilizza l’enzima NOS producendo NO) ha corretto i difetti identificati in queste cellule, ripristinando la produzione di NO piuttosto che di molecole potenzialmente tossiche. Ancora più importante, la somministrazione di BH4 ai due modelli di roditori preclinici ha ripristinato il peso placentare e fetale. Infine, nel modello preclinico STOX1 ad esordio precoce con ipertensione arteriosa e proteinuria significative, il trattamento con BH4 ha corretto la pressione sanguigna, l’eccesso di proteine ??nelle urine e le anomalie cardiovascolari nella madre. I risultati suggeriscono anche che il trattamento potrebbe essere efficace nell’affrontare gli effetti a lungo termine della preeclampsia sulle madri (anomalie vascolari nel cervello, nei reni, nel cuore e nel fegato).
Questa ricerca è il primo passo verso lo sviluppo di una terapia per la preeclampsia. Gli scienziati hanno anche eseguito analisi genetiche (trascrittomiche) delle placente trattate con BH4 e hanno dimostrato che corregge l’espressione di diversi geni interrotti dall’eccesso di STOX1 in modo diverso dalla deregolazione indotta dall’aspirina nella placenta. In conclusione, gli scienziati propongono che un trattamento che combina BH4 e aspirina potrebbe essere la soluzione terapeutica definitiva per molti casi di preeclampsia. Questa ipotesi deve essere convalidata negli studi clinici.
*Dott. Laurent Chatre è stato in precedenza uno scienziato del CNRS presso l’Institut Pasteur. Da settembre 2018 è scienziato del CNRS nel laboratorio Imaging and Therapeutic Strategies for Cancers and Cerebral Tissues (ISTCT) (CNRS/Università di Caen Normandia).