È stato scoperto che i metaboliti del glucosio (sostanze chimiche prodotte quando il glucosio viene scomposto dalle cellule), piuttosto che il glucosio stesso, sono fondamentali per la progressione del diabete di tipo 2. Nel diabete, le cellule beta del pancreas non rilasciano abbastanza ormone insulina, che abbassa i livelli di glucosio nel sangue. Questo perché un metabolita del glucosio danneggia la funzione delle cellule beta del pancreas.
Si stima che circa 415 milioni di persone nel mondo convivano con il diabete. Con quasi 5 milioni di persone a cui è stata diagnosticata la condizione nel Regno Unito, costa al SSN circa 10 miliardi di sterline ogni anno. Circa il 90% dei casi è rappresentato dal diabete di tipo 2 (T2D), caratterizzato dall’incapacità delle cellule beta del pancreas di produrre insulina, con conseguente aumento cronico della glicemia .
Il T2D si presenta normalmente nella tarda età adulta e, al momento della diagnosi, fino al 50% della funzione delle cellule beta è stato perso. Mentre i ricercatori sanno da tempo che la glicemia cronicamente elevata (iperglicemia) porta a un progressivo declino della funzione delle cellule beta, ciò che esattamente causa l’insufficienza delle cellule beta nel T2D è rimasto poco chiaro.
Ora un nuovo studio guidato dalla dott.ssa Elizabeth Haythorne e dalla professoressa Frances Ashcroft del Dipartimento di Fisiologia, Anatomia e Genetica dell’Università di Oxford ha rivelato come l’iperglicemia cronica causi l’insufficienza delle cellule beta.
Utilizzando sia un modello animale di diabete che cellule beta coltivate ad alto glucosio, hanno mostrato, per la prima volta, che il metabolismo del glucosio, piuttosto che il glucosio stesso, è ciò che guida il fallimento delle cellule beta nel rilascio di insulina nel T2D. È importante sottolineare che hanno anche dimostrato che l’insufficienza delle cellule beta causata dall’iperglicemia cronica può essere prevenuta rallentando la velocità del metabolismo del glucosio.
Il professor Ashcroft ha affermato: “Questo suggerisce un potenziale modo in cui il declino della funzione delle cellule beta nel T2D potrebbe essere rallentato o prevenuto”.
La concentrazione di glucosio nel sangue è controllata entro limiti ristretti. Quando la glicemia è troppo bassa per più di pochi minuti, la coscienza si perde rapidamente perché il cervello è affamato di carburante. Anche l’aumento cronico della concentrazione di glucosio nel sangue è pericoloso, poiché dà origine a gravi complicazioni riscontrate nel diabete scarsamente controllato come retinopatia, nefropatia, neuropatia periferica e malattie cardiache.
L’insulina, rilasciata dalle cellule beta del pancreas quando i livelli di glucosio nel sangue aumentano, è l’unico ormone che può abbassare la concentrazione di glucosio nel sangue e il diabete (glicemia alta) si verifica se la secrezione di insulina è insufficiente. Nel T2D le cellule beta sono ancora presenti (a differenza del T1D), ma hanno un contenuto di insulina ridotto e l’accoppiamento tra glucosio e rilascio di insulina è compromesso.
Il lavoro precedente del team di Oxford ha dimostrato che l’iperglicemia cronica danneggia la capacità della cellula beta di produrre insulina e di rilasciarla quando i livelli di glucosio nel sangue aumentano. Ciò ha suggerito che l’iperglicemia prolungata innesca una spirale viziosa in cui un aumento della glicemia porta a un danno delle cellule beta e a una minore secrezione di insulina, il che provoca un aumento ancora maggiore della glicemia e un ulteriore declino della funzione delle cellule beta.
Il Dr. Haythorne ha detto: “Ci siamo resi conto che in seguito dovevamo capire in che modo il glucosio danneggia la funzione delle cellule beta, quindi possiamo pensare a come potremmo fermarlo e rallentare così l’apparentemente inesorabile declino della funzione delle cellule beta nel T2D”.
Il nuovo studio del team è importante perché mostra che un prodotto di degradazione del metabolismo del glucosio, piuttosto che il glucosio stesso, è ciò che causa l’incapacità delle cellule beta di rilasciare insulina nel diabete. Livelli elevati di glucosio nel sangue causano un aumento del metabolismo del glucosio nella cellula beta che porta a un collo di bottiglia metabolico e al raggruppamento dei metaboliti a monte.
Questi metaboliti disattivano il gene dell’insulina, quindi viene prodotta meno insulina, oltre a disattivare numerosi geni coinvolti nel metabolismo e nell’accoppiamento stimolo-secrezione. Di conseguenza, le cellule beta diventano cieche al glucosio e non rispondono più alle variazioni della glicemia con la secrezione di insulina.
Fondamentalmente, il team ha scoperto che il blocco di un enzima chiamato glucochinasi, che regola il primo passaggio del metabolismo del glucosio, potrebbe impedire il verificarsi di cambiamenti genici e mantenere la secrezione di insulina stimolata dal glucosio anche in presenza di iperglicemia cronica.
Il professor Ashcroft ha affermato: “Questo è potenzialmente un modo utile per cercare di prevenire il declino delle cellule beta nel diabete. Poiché il metabolismo del glucosio normalmente stimola la secrezione di insulina, in precedenza era stato ipotizzato che l’aumento del metabolismo del glucosio avrebbe migliorato la secrezione di insulina nel T2D e sono stati sperimentati attivatori della glucochinasi, con risultati variabili».
“I nostri dati suggeriscono che gli attivatori della glucochinasi potrebbero avere un effetto negativo e, in qualche modo controintuitivamente, che un inibitore della glucochinasi potrebbe essere una strategia migliore per trattare il T2D. Naturalmente, sarebbe importante ridurre il flusso di glucosio nel T2D a quello riscontrato nelle persone senza diabete e non oltre”.
“Ma c’è ancora molta strada da fare prima che possiamo dire se questo approccio sarebbe utile per il trattamento del declino delle cellule beta nel T2D. Nel frattempo, il messaggio chiave del nostro studio se hai il diabete di tipo 2 è che è importante per mantenere la glicemia ben controllata.”
La ricerca è stata pubblicata su Nature Communications .
Ulteriori informazioni: Elizabeth Haythorne et al, La glicolisi alterata innesca il metabolismo mitocondriale alterato e l’attivazione di mTORC1 nelle cellule ? diabetiche, Nature Communications (2022). DOI: 10.1038/s41467-022-34095-x