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Diabete di tipo 1: il mantenimento dell’enzima ACE2 nell’intestino previene la cecità diabetica

La retinopatia diabetica è la principale causa di cecità negli adulti. La fonte di questo danno potrebbe risiedere nella pancia, principalmente un intestino tenue che perde. Un nuovo trattamento può eventualmente prevenire o invertire questo danno.

La principale causa di cecità negli adulti è la retinopatia diabetica, un danno progressivo ai vasi sanguigni nel tessuto fotosensibile nella parte posteriore dell’occhio. Eppure la fonte di questo danno sembra risiedere nella pancia, principalmente un intestino tenue che perde che indebolisce la barriera tra i batteri intestinali e il sistema sanguigno, secondo uno studio pubblicato sulla rivista Circulation Research.

Il sangue della ricerca di soggetti umani con diabete di tipo 1 e un modello murino di diabete di tipo 1 sono stati utilizzati per esplorare i meccanismi alla base della retinopatia diabetica. I risultati mostrano un modo per prevenire, o addirittura invertire, il danno oculare.

“A nostra conoscenza, questo studio rappresenta la prima volta che la rottura della barriera intestinale è stata implicata nella patogenesi della retinopatia diabetica e collega anche direttamente la perdita intestinale con la gravità della retinopatia nei soggetti umani con diabete di tipo 1”, ha affermato Maria Grant, MD, leader di il team di ricerca e un professore presso l’ Università dell’Alabama presso il Dipartimento di oftalmologia e scienze visive diBirmingham .

Alcuni retroscena sono utili per comprendere la ricerca di Grant.

In primo luogo, è noto che il diabete di tipo 1 disregola il sistema sistemico renina-angiotensina, o RAS. RAS è un sistema di ormoni ed enzimi che regola la pressione sanguigna e altri cambiamenti metabolici. Oltre alla RAS sistemica, esistono anche reti RAS locali che agiscono in diversi tessuti. Un enzima RAS chiave è l’ACE2, o enzima di conversione dell’angiotensina 2. La perdita di ACE2 nel diabete attiva l’asse RAS vasodeleterio e riduce l’asse RAS vasoprotettivo. Curiosamente, in un modello murino di diabete di tipo 1, nutrire i topi con un ceppo batterico intestinale modificato di Lactobacillus paracasei, che è stato progettato per produrre ACE2 umano, protegge i topi dalla progressione della retinopatia diabetica. Infine, era noto che la mancanza di ACE2 nell’intestino aumenta la permeabilità intestinale e l’infiammazione sistemica.

Gli studi sull’uomo, pubblicati su Prasad, Floyd et al., Circulation Research, hanno confrontato le persone con diabete di tipo 1 rispetto ai controlli. I soggetti con diabete di tipo 1 sono stati ulteriormente stratificati in tre gruppi: nessuna retinopatia diabetica, retinopatia diabetica non proliferativa e la malattia più grave chiamata retinopatia diabetica proliferativa. Misurando i livelli di alcune cellule immunitarie e biomarcatori nel sangue, inclusi gli antigeni microbici intestinali, i ricercatori hanno scoperto che i soggetti umani con retinopatia avevano una RAS sistemica disregolata e profondi difetti di permeabilità intestinale che attivavano componenti sia della risposta immunitaria adattiva che innata. Inoltre, è stato riscontrato che l’aumento della gravità della retinopatia diabetica è correlato con l’aumento dei livelli di biomarcatori della permeabilità intestinale e di un antigene microbico intestinale.

Utilizzando il modello di diabete di tipo 1 del topo Akita, i ricercatori hanno prima somministrato ai topi il Lactobacillus paracasei che produce ACE2, sviluppato da Qiuhong Li, Ph.D., dell’Università della Florida, a partire dall’inizio del diabete. Questo trattamento probiotico ha prevenuto la perdita di ACE2 epiteliale intestinale tipicamente osservata nei topi Akita e, cosa importante, ha prevenuto il danno alla barriera epiteliale ed endoteliale intestinale. Ha anche ridotto i livelli elevati di zucchero nel sangue noti come iperglicemia.

Quando il trattamento orale con Lactobacillus paracasei che produce ACE2 è stato sospeso fino a sei mesi dopo l’instaurazione del diabete, il trattamento ritardato ha invertito la disfunzione della barriera intestinale e la retinopatia diabetica che si erano già formate nei topi, inclusa la riduzione del numero di capillari danneggiati nella retina.

Grant e colleghi hanno anche trovato prove di diversi meccanismi che hanno contribuito al danno della barriera intestinale ridotto da ACE2 e all’abbassamento della glicemia da parte di ACE2. Per convalidare i risultati del modello Lactobacillus paracasei produttore di Akita/ACE2, hanno creato un secondo modello: un ceppo Akita geneticamente modificato che sovraesprime l’ACE2 umano nelle cellule epiteliali dell’intestino tenue.

“Il significato del lavoro è che abbiamo dimostrato che la RAS intestinale disregolata provoca la traslocazione di antigeni microbici intestinali nel plasma”, ha affermato Grant. “Questi peptidi batterici attivano l’endotelio tramite recettori Toll-like, creando un endotelio infiammatorio che è stato fortemente implicato nella patogenesi delle malattie vascolari, inclusa la retinopatia diabetica.

“Abbiamo dimostrato la perdita della funzione di barriera intestinale in soggetti umani con diabete di tipo 1 utilizzando biomarcatori della barriera intestinale e questo aumento della permeabilità è stato associato all’attivazione delle cellule immunitarie derivate dall’intestino”.

Co-primi autori dello studio, “Il mantenimento dell’ACE2 enterale previene la retinopatia diabetica nel diabete di tipo 1”, sono Ram Prasad e Jason L. Floyd, Dipartimento di oftalmologia e scienze visive dell’UAB. Altri coautori con Grant sono Mariana Dupont, Angela Harbour, Yvonne Adu-Agyeiwaah, Bright Asare-Bediako, Dibyendu Chakraborty, Kara Kichler, Aayush Rohella, Sergio Li Calzi e Michael E. Boulton, UAB Department of Ophthalmology and Visual Sciences; Regina Lammendella e Justin Wright, Wright Labs, LLC, Huntingdon, Pennsylvania; Gavin Y. Oudit, Università di Alberta, Mazankowski Alberta Heart Institute, Edmonton, Canada; e Mohan K. Raizada, Bruce R. Stevens e Qiuhong Li, Università della Florida College of Medicine, Gainesville.

Il sostegno è venuto dalle sovvenzioni del National Institutes of Health EY012601, EY028858, EY028037, EY025383, EY032753, HL134640-01 e HL105349; sovvenzione 883612 del Canadian Institutes of Health Research; e la sovvenzione 55542 della Heart and Stroke Foundation.

Alla UAB, Ophthalmology and Visual Sciences è un dipartimento della Marnix E. Heersink School of Medicine , e Grant detiene l’Eivor e Alston Callahan, MD, Endowed Chair in Ophthalmology.

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