L’analisi rivela la complessità della malattia, suggerisce potenziali sottotipi clinici definiti dalla genetica e dalla fisiologia.
La maggior parte dei pazienti con diagnosi di diabete di tipo 2 viene trattata con un protocollo “a taglia unica” che non è adattato alla fisiologia di ogni persona e può lasciare molti casi gestiti in modo inadeguato. Un nuovo studio condotto dai scienziati del Broad Institute del MIT e di Harvard e del Massachusetts General Hospital (MGH) indica che i cambiamenti genetici ereditari possono essere alla base della variabilità osservata tra i pazienti in clinica, con diversi processi fisiopatologici i quali portano, potenzialmente, ad un alto livello di zucchero nel sangue e alle sue conseguenze .
Analizzando i dati genomici con uno strumento computazionale che incorpora la complessità genetica, i ricercatori hanno identificato cinque distinti gruppi di siti del DNA che sembrano guidare forme distinte della malattia in modi unici.
Il lavoro rappresenta un primo passo verso l’utilizzo della genetica per identificare i sottotipi di diabete di tipo 2, che potrebbero aiutare i medici a prescrivere interventi mirati alla causa della malattia, piuttosto che solo i sintomi.
Lo studio appare in PLOS Medicine oggi.
“Quando trattiamo il diabete di tipo 2, abbiamo una dozzina di farmaci che possiamo usare, ma dopo aver avviato qualcuno con l’algoritmo standard, è principalmente prova ed errore”, ha detto l’autore senior Jose Florez, endocrinologo presso MGH, co-direttore del programma Metabolismo al Broad e professore nell’Harvard Medical School. “Abbiamo bisogno di un approccio più granulare che affronta i molti processi molecolari che portano ad alti livelli di zucchero nel sangue”.
È noto che il diabete di tipo 2 può essere ampiamente raggruppato in casi guidati dall’incapacità delle cellule beta pancreatiche di produrre abbastanza insulina, nota come carenza di insulina, o dall’incapacità del fegato, muscolo o tessuto adiposo di utilizzare correttamente l’insulina, nota come insulino-resistenza.
Ricerche precedenti hanno tentato di definire più sottotipi di diabete di tipo 2 sulla base di indicatori come la funzione delle cellule beta, la resistenza all’insulina o l’indice di massa corporea, ma questi tratti possono variare notevolmente durante la vita e nel corso della malattia. Le differenze genetiche ereditarie sono presenti alla nascita e quindi un metodo più affidabile sarebbe quello di creare sottotipi basati su variazioni del DNA che sono state associate al rischio di diabete in studi genetici su larga scala. Queste variazioni possono essere raggruppate in blocchi sulla base del loro impatto sui tratti relativi al diabete; per esempio, è probabile che le modificazioni genetiche legate ai livelli di trigliceridi alti funzionino attraverso gli stessi processi biologici.
I primi sforzi per farlo hanno usato un approccio “hard-clustering”, in cui ogni variazione genetica è stata assegnata a un solo cluster. Tuttavia, questo non è riuscito a produrre modelli che avessero un senso biologico.
Miriam Udler, endocrinologo presso MGH e ricercatore post-dottorato nel laboratorio Florez, ha preso un altro approccio. Ha collaborato con Gaddy Getz e Jaegil Kim del team Broad’s Cancer Genomics per applicare un approccio “soft-clustering” noto come fattorizzazione bayesiana non negativa della matrice, che consente a ciascuna variante di cadere in più di un cluster.
“Il metodo clustering morbido è migliore per lo studio di malattie complesse, in cui i siti genetici correlati alla malattia possono regolare non solo un gene o un processo, ma diversi di questi”, ha affermato Udler.
Il nuovo lavoro ha rivelato cinque gruppi di varianti genetiche distinte da distinti processi cellulari sottostanti, all’interno delle principali divisioni esistenti di malattia insulino-resistente e insulino-deficiente. Due di questi cluster contengono varianti che suggeriscono come le cellule beta non funzionano correttamente, ma che differiscono nei loro impatti sui livelli del precursore dell’insulina, la proinsulina. Gli altri tre cluster contengono varianti del DNA correlate alla resistenza all’insulina, tra cui un cluster mediato dall’obesità, quello definito dal metabolismo perturbato dei grassi nel fegato e uno causato da difetti nella distribuzione del grasso all’interno del corpo, noto come lipodistrofia.
Per confermare queste osservazioni, il team ha analizzato i dati del Progetto Epigenomics Roadmap del National Institutes of Health, una risorsa pubblica di dati epigenomici per la ricerca sulla biologia e la malattia. Hanno scoperto che i geni contenuti nei cluster erano più attivi nei tipi di tessuto che ci si aspetterebbe.
Per verificare ulteriormente se a ciascun cluster fosse stato assegnato il meccanismo biologico corretto, i ricercatori hanno raccolto dati da quattro coorti indipendenti di pazienti con diabete di tipo 2 e prima hanno calcolato i punteggi individuali di rischio genetico dei pazienti per ciascun gruppo. Hanno trovato che quasi un terzo di questi ha ottenuto punteggi elevati per un solo cluster predominante, suggerendo che il loro diabete può essere guidato prevalentemente da un singolo meccanismo biologico.
Quando hanno analizzato le misurazioni dei tratti correlati al diabete da soggetti ad alto punteggio, hanno visto modelli che riflettevano fortemente il sospetto meccanismo biologico e li hanno distinti da tutti gli altri pazienti con diabete di tipo 2 – per esempio, i pazienti caduti nel cluster mediato dall’obesità sono stati iavevano un aumento dell’indice di massa corporea e della percentuale di grasso corporeo.
I risultati sembrano riflettere alcune delle diversità osservate dagli endocrinologi nella pratica clinica. Ad esempio, le persone che hanno ottenuto un punteggio elevato sul cluster simile alla lipodistrofia erano probabilmente più magre della media, ma hanno un diabete insulino-resistente, simile a un raro tipo di diabete in cui il grasso si accumula nel fegato, che è un processo fondamentalmente diverso dall’insulina resistenza che deriva dall’obesità.
“I cluster del nostro studio sembrano ricapitolare quello che osserviamo nella pratica clinica”, ha detto Florez. “Ora abbiamo bisogno di determinare se questi cluster si traducono in differenze nella progressione della malattia, complicazioni e risposta al trattamento”.
Oltre a spianare la strada a sottotipi clinicamente utili, il lavoro mette in luce la diversa patofisiologia alla base del diabete di tipo 2 e offre un modello per svelare l’eterogeneità di altre malattie complesse.
“Questo studio ci ha dato la visione più completa fino ad oggi dei percorsi genetici alla base di una malattia comune, che se non adeguatamente trattata può portare a complicazioni devastanti”, ha detto Udler. “Siamo entusiasti di vedere come il nostro approccio può aiutare i ricercatori a compiere passi verso la medicina di precisione anche per altre malattie”.