La terapia genica basata su AAV ha migliorato la funzione del cuore e di altri organi nei topi con varie malattie legate all’età, suggerendo che un tale approccio potrebbe aiutare a mantenere la salute durante l’invecchiamento.
I problemi cardiaci causano un’attività genica disturbata nel centro della memoria del cervello, da cui derivano i deficit cognitivi. I ricercatori del Centro tedesco per le malattie neurodegenerative (DZNE), del Centro medico universitario di Göttingen (UMG) e del Centro tedesco per la ricerca cardiovascolare (DZHK) giungono a questa conclusione sulla base di studi di laboratorio. Ritengono di aver trovato una possibile causa dell’aumento del rischio di demenza nelle persone con problemi cardiaci. Nei topi, un farmaco specifico che è noto per influenzare l’attività genica ha alleviato i deficit mentali. Gli esperti coinvolti vedono questi risultati come potenziali approcci per le terapie. I dati dello studio sono pubblicati sulla rivista scientifica ” EMBO Molecular Medicine “.
In Germania, circa quattro milioni di persone sono affette da quella che viene chiamata “insufficienza cardiaca”: il loro muscolo cardiaco è troppo debole per pompare abbastanza sangue attraverso il corpo ed è quindi ingrossato in modo anomalo. Di conseguenza, la forma fisica e la qualità della vita ne risentono. Inoltre, le persone affette hanno un rischio maggiore di sviluppare la demenza. “Le persone con problemi cardiologici e insufficienza cardiaca in particolare possono sperimentare notevoli deficit cognitivi e un aumento del rischio di sviluppare la malattia di Alzheimer. Le possibili ragioni includono un ridotto afflusso di sangue al cervello e la disfunzione dell’ippocampo, che è il centro di controllo della memoria”, ha spiegato André Fischer, capo del gruppo di ricerca presso il sito DZNE di Göttingen e professore presso il Dipartimento di Psichiatria e Psicoterapia presso UMG. “Ancora, mancano terapie per trattare efficacemente i deficit cognitivi nelle persone con problemi cardiaci. Questo perché non è del tutto chiaro quali carenze si attivano nei neuroni. Finora non c’erano dati al riguardo “.
Cellule stressate
Ora, un team guidato dal Prof. André Fischer e dal Prof. Karl Toischer (Clinica di Cardiologia e Pneumologia presso l’UMG e il sito di Gottinga della DZHK) presenta per la prima volta i risultati su questo argomento. I ricercatori hanno osservato nei topi che l’attività genica compromessa si è sviluppata nell’ippocampo a causa di problemi cardiaci. “Nei test di memoria, i topi con insufficienza cardiaca si sono comportati significativamente peggio dei loro compagni sani”, ha spiegato Fischer. “Abbiamo quindi esaminato i neuroni dell’ippocampo. Nei topi con insufficienza cardiaca, abbiamo riscontrato un aumento dei percorsi dello stress cellulare e un’attività genica alterata nei neuroni”.
Avvolgimenti stretti
Il genoma di un topo, e anche dell’uomo, comprende circa 20.000 geni. In una data cella, tuttavia, solo una parte di esse è attiva, accesa, per così dire. Questo non è un semplice stato di attivazione o disattivazione: l’attività può essere forte o meno forte. Ciò dipende, tra le altre cose, da quanto strettamente viene ferito il DNA (la molecola filiforme che trasporta il genoma) e da quanto sono accessibili i geni su di esso. Sia nei topi che negli esseri umani, il DNA è lungo più di un metro. Ma in una cellula, la molecola è così fitta che si adatta al nucleo. “I geni possono essere attivi solo se sono accessibili al macchinario della cellula. A tal fine, il DNA deve essere avvolto un po ‘più liberamente nei punti rilevanti. Questo è simile a un gomitolo di lana con anelli che sporgono da esso”, disse Fischer. Nello studio attuale, si è scoperto che il DNA era più avvolto nei neuroni dei topi con problemi cardiaci che nei compagni sani. Vari geni importanti per la funzione ippocampale erano quindi meno attivi rispetto ai topi sani.
Un farmaco ha migliorato la memoria
Gli scienziati hanno identificato i cambiamenti chimici negli istoni come la causa dell’avvolgimento stretto. Gli istoni sono proteine ??speciali: il DNA si avvolge intorno a loro, in modo molto simile a un filo attorno a un rocchetto di filo. Il gruppo di ricerca di Fischer ha studiato gli istoni e altri attori che influenzano l’attività dei geni per un bel po ‘di tempo – in gergo tecnico sono chiamati “meccanismi epigenetici”. In questo contesto, i ricercatori stanno anche studiando farmaci. In studi precedenti, sono stati in grado di dimostrare che il farmaco antitumorale “vorinostat” può alleviare i problemi di memoria geneticamente guidati e legati all’età nei topi. Attualmente, vorinostat è allo studio per la terapia di persone con Alzheimer in uno studio clinico del DZNE. Nell’attuale studio, gli scienziati hanno trattato i topi con insufficienza cardiaca con questo farmaco. Hanno scoperto che il cuore ‘
Cooperazione interdisciplinare
“È stato dimostrato che Vorinostat agisce sugli istoni e quindi sull’attività genica. Il nostro studio fornisce quindi indizi iniziali sui processi molecolari che contribuiscono alla disfunzione cognitiva a seguito di problemi cardiaci, e indica potenziali approcci per la terapia”, ha commentato Fischer sui risultati. “Il fatto è, tuttavia, che non si capisce ancora perché, a causa dell’insufficienza cardiaca, l’attività genica nell’ippocampo sia disturbata. Qual è il ruolo del carente afflusso di sangue al cervello? Il cuore disturbato rilascia sostanze che influiscono Gli istoni? Intendiamo indagare su questo in pazienti con problemi cardiaci. Come nel nostro studio attuale, che ha coinvolto esperti di neuroscienze e ricerca cardiaca, miriamo ad affrontare queste domande in modo interdisciplinare “.
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Pubblicazione originale
L’espressione genica epigenetica collega l’insufficienza cardiaca al deterioramento della memoria, Rezaul Islam et al., EMBO Molecular Medicine (2021), DOI: 10.15252 / emmm.201911900; URL: https: /