Ma per uscire dal complesso c’è ancora molta strada da fare dicono gli scienziati.
Un complesso ormonale finora sconosciuto che regola la produzione di energia extracellulare nelle cellule delle isole pancreatiche (beta) potrebbe essere un nuovo obiettivo non solo per trattare sia il diabete di tipo 1 che di tipo 2, ma anche potenzialmente per prevenirne lo sviluppo in primo luogo, suggerisce la ricerca scientifica di base condotta dagli investigatori statunitensi.
La proteina legante gli acidi grassi 4 (FABP4), un ormone recentemente identificato, era nota per essere elevata nel diabete di tipo 2, ma i ricercatori ora mostrano che non solo è aumentata nel diabete di tipo 1, ma anche che questi aumenti sono precedenti al suo sviluppo.
Mostrano anche che gli anticorpi contro l’ormone nei modelli murini prevengono il diabete di tipo 1 e migliorano il controllo glicemico nella malattia di tipo 2.
Inoltre, forma un complesso con altre due proteine ??che i ricercatori hanno chiamato “Fabkin”.
La ricerca, pubblicata su Nature questo mese, indica che l’aumento dei livelli del complesso riduce la funzione delle cellule beta, mentre il trattamento con anticorpi migliora la funzione delle cellule beta.
“Per molti decenni, abbiamo cercato il segnale che comunica lo stato delle riserve energetiche negli adipociti (cellule adipose) per generare risposte endocrine appropriate, come la produzione di insulina dalle cellule beta pancreatiche”, ha affermato l’autore senior Gökhan S. Hotamisligil, MD, PhD, in un comunicato stampa.
“Ora abbiamo identificato Fabkin come un nuovo ormone che controlla questa funzione critica attraverso un meccanismo molecolare molto insolito”.
Ancora una lunga strada da percorrere, Hotamisligil, direttore del Sabri Ülker Center for Metabolic Research presso la Harvard TH Chan School of Public Health, Boston, Massachusetts, ha spiegato che portare i risultati alla clinica implica rispondere a una serie di domande.
“Questo ci terrà occupati per molto tempo, e ci sono anche domande traslazionali, che sono estremamente eccitanti”, ma il team è molto “ottimista” sul fatto che i risultati si trasferiranno bene negli esseri umani, ha detto.
Una ragione è che nei topi e negli esseri umani con diabete di tipo 1 e di tipo 2, “vediamo esattamente lo stesso modello di regolazione” dei livelli di Fabkin e che, “cosa altrettanto importante”, livelli elevati dell’ormone “sono correlati a uno scarso controllo del diabete” nel diabete di tipo 1 e gravità della malattia nella malattia di tipo 2.
“Questa è la prima forte indicazione che si tradurrà bene, e la seconda è che, se prendiamo isole umane… e poi applichiamo questo ormone in quelle isole, vediamo la stessa soppressione della secrezione di insulina e della vitalità che vediamo in isolotti di topi.”
Inoltre, il blocco dell’ormone previene gli “effetti negativi” che vediamo sulle isole, che è un fattore “davvero critico” nel suggerire che Fabkin potrebbe essere un obiettivo terapeutico praticabile negli esseri umani, ha spiegato Hotamisligil.
Ha continuato dicendo che, incoraggiante, “la natura ha fatto alcuni esperimenti sugli esseri umani” con Fabkin, dimostrando che “si può avere una vita sana e sicura con una mutazione nei componenti di questo complesso… che riduce i livelli dell’ormone.
“Questi individui hanno un rischio notevolmente ridotto sia per il diabete che per le malattie cardiovascolari, quindi questo ci dice che, se riusciamo a stabilire un agente sicuro che può essere utilizzato negli esseri umani, questo sarà ben tollerato per tutta la vita e avrà effetti benefici. .”
Infine, Hotamisligil ha affermato che un tale agente esiste già, “quindi si tratta solo di renderlo adatto all’uso umano e di sottoporlo alle procedure di test”.
Ha avvertito, tuttavia, che “questi sono pilastri importanti” per la ricerca traslazionale “che raramente, se non mai, troviamo in molti dei nostri progetti”, e c’è ancora molta strada da fare.
Dettagli dello studio: livelli di FABP4 associati al controllo glicemico
Il team afferma che la ricerca è stata “ispirata” da studi precedenti che mostravano che i topi knockout per Fabp4 avevano una maggiore massa di cellule beta nel pancreas e un aumento significativo della secrezione di insulina stimolata dal glucosio.
Sebbene sia “ben stabilito” che FABP4 è aumentato nel diabete di tipo 2, inizialmente hanno esaminato se i livelli sono regolati anche nel diabete di tipo 1, indipendentemente dall’adiposità e dalla resistenza all’insulina .
Esaminando i campioni di siero di individui normoglicemici e quelli con diabete di tipo 1 di nuova insorgenza nelle coorti BABYDIAB e DiMELLI, hanno scoperto che FABP4 era aumentato di circa 1,6 volte in quest’ultimo.
In un’altra coorte di pazienti più anziani con diabete di tipo 1 di durata variabile, i livelli sierici di FABP4 erano correlati ai livelli di A1c ( P = .005), “il che suggerisce che FABP4 è associato al controllo glicemico”.
Studi sui topi indicano che i livelli di FABP4 sono aumentati sia poco prima che durante il diabete di tipo 1 di nuova insorgenza, il che implica che l’ormone “può avere un ruolo nell’insufficienza e nella patogenesi delle cellule beta” sia nel diabete di tipo 1 che in quello di tipo 2.
Il targeting anticorpale dei livelli di FABP4 nei topi ha anche rivelato che il trattamento a partire dalle 10 settimane di età protegge dallo sviluppo del diabete di tipo 1, mentre i topi diabetici trattati con anticorpi hanno ridotto significativamente la glicemia e aumentato i livelli di insulina plasmatica rispetto ai topi a cui erano stati somministrati anticorpi di controllo.
Questo, afferma il team, “suggerisce che questi topi avevano un fenotipo del diabete meno grave” con una protezione contro il diabete di tipo 1 simile a quella osservata nei topi knockout Fabp4 .
I topi con obesità indotta dalla dieta e i topi non obesi con diabete trattati con anticorpi anti-FABP4 avevano test di tolleranza al glucosio migliorati e un aumento significativo del numero di isole e della massa di cellule beta rispetto ai controlli.
Un ulteriore lavoro ha permesso al team di identificare un complesso formato dalla circolazione FABP4 – adenosina chinasi (ADK) e nucleoside difosfato chinasi (NDPK), che potrebbe essere preso di mira dagli anticorpi anti-FABP4 tramite FABP4 e NPDK.
“Proponiamo il nome Fabkin per questo nuovo complesso ormonale formato da NDPK per indicare la sua costituzione unica di una proteina e chinasi che legano gli acidi grassi”, scrivono i ricercatori.
Il team ha poi scoperto che il complesso di Fabkin altera l’omeostasi del calcio nel reticolo endoplasmatico (ER).
Questo, “si traduce in disfunzione del RE, maggiore sensibilità allo stress ambientale e potenziamento della morte delle cellule beta in vitro “, che sono meccanismi “critici” per la patogenesi sia del diabete di tipo 1 che di quello 2.
Infine, hanno dimostrato che prendere di mira Fabkin con anticorpi anti-FABP4 “preserva la massa delle cellule beta e migliora la funzione delle cellule beta per proteggere dal diabete in più modelli”.
Il finanziamento per questo studio è venuto dalle sovvenzioni del National Institutes of Health e della Juvenile Diabetes Research Foundation. L’Hotamisligil Lab ha generato proprietà intellettuale (assegnata all’Università di Harvard) relativa all’ormone FABP4 e al suo targeting terapeutico e riceve finanziamenti per questo progetto da Lab1636, LLC, un’affiliata di Deerfield Management. Gökhan S. Hotamisligil fa parte del comitato consultivo scientifico di Crescenta Pharmaceuticals e detiene azioni. Altri autori non hanno conflitti di interesse da dichiarare.
Nature. 2021. doi: 10.1038/s41586-021-04137-3. Astratto