Complicanze macrovascolari e microvascolari precoci comuni con il diabete di tipo 2 ad esordio giovanile
La maggior parte dei bambini con diabete di tipo 2 ad esordio giovanile sviluppa complicanze macrovascolari o microvascolari entro un decennio dalla diagnosi e il rischio di insufficienza della funzione delle cellule beta aumenta nel tempo, secondo un relatore.
Nei risultati degli studi clinici sulle opzioni di trattamento per il diabete di tipo 2 negli adolescenti e nella gioventù (TODAY) e TODAY2 presentati alla conferenza annuale dell’Association of Diabetes Care and Educational Specialists, la percentuale di partecipanti con complicanze microvascolari e macrovascolari ha superato più di un decennio di follow-up, con almeno la metà dei partecipanti allo studio che ha sviluppato dislipidemia, ipertensione, nefropatia e retinopatia diabetica entro la fine del follow-up.
“Il diabete di tipo 2 è molto più aggressivo nei giovani rispetto al diabete di tipo 2 ad esordio nell’adulto” , ha detto durante una presentazione Jeanie B. Tryggestad , MD , professore associato di diabete pediatrico ed endocrinologia presso l’Università dell’Oklahoma Health Sciences Center. ” Queste complicazioni si stanno verificando molto presto nel processo della malattia e abbiamo avuto sei decessi nell’ambito dello studio TODAY”.
Tryggestad ha discusso i dati della sperimentazione clinica TODAY, che si è svolta dal 1 marzo 2004 al 28 febbraio 2011; la sperimentazione di fase 1 di TODAY2, svoltasi dal 1 marzo 2011 al 28 febbraio 2014; e dallo studio di fase 2 TODAY2, che si è svolto dal 1 marzo 2014 al 29 febbraio 2020. Altezza, peso, pressione sanguigna e HbA1c sono stati valutati in tutte le visite in tutti e tre gli studi, nonché la cura e la gestione del diabete e l’anamnesi erano registrati. I partecipanti sono stati sottoposti a misure di neuropatia, lipidi e laboratori di funzionalità renale misurati annualmente.
La prevalenza della malattia macrovascolare aumenta con il tempo
I ricercatori hanno valutato la funzione delle cellule beta calcolando l’indice di disponibilità orale durante i test di tolleranza al glucosio orale. I partecipanti con insufficienza della funzione delle cellule beta presentavano un graduale declino dell’indice di disponibilità orale, mentre quelli senza insufficienza delle cellule beta avevano un indice di disponibilità orale relativamente stabile a 24 e 36 mesi rispetto al basale.
“Vediamo un aumento del fallimento delle cellule beta con una diminuzione della funzione nel tempo e abbiamo bisogno di nuovi approcci per preservare quella funzione delle cellule beta”, ha detto Tryggestad. “I farmaci che stiamo attualmente utilizzando non stanno raggiungendo questo obiettivo. Dobbiamo individuare nuovi interventi”.
In un’analisi delle complicanze macrovascolari, una coorte di 397 partecipanti TODAY aveva una potenza di variabilità della frequenza cardiaca significativamente più alta a bassa frequenza [47,3 unità normalizzate (nu) vs. 39,5 nu], una potenza di variabilità della frequenza cardiaca ad alta frequenza inferiore (52,7 nu vs. 60,5 nu) e un rapporto frequenza alta/bassa frequenza più alto (1,4 contro 1; P < 0,0001 per tutti) rispetto a una coorte di controllo di 133 bambini con obesità e senza diabete. Un gruppo di 411 partecipanti TODAY con diabete di tipo 2 aveva anche una percentuale inferiore di bambini con massa ventricolare sinistra e spessore della parete normali rispetto a un gruppo di 194 bambini con obesità e senza diabete, nonché un gruppo di 51 giovani normopeso (84,3 % contro 94,3% contro 100%).
Al basale, il 20,8% dei partecipanti TODAY presentava dislipidemia e il 19,2% ipertensione. Alla fine del follow-up, la percentuale di quelli con dislipidemia è aumentata al 51,6% e la percentuale con ipertensione è aumentata al 67,5%.
Fattori di rischio per complicanze microvascolari
Anche le malattie microvascolari sono aumentate nel tempo. Al basale, il 9% dei partecipanti di TODAY presentava malattie microvascolari. Tale tasso è aumentato all’80,1% durante il follow-up. I bambini ispanici (HR aggiustato = 1,5; IC 95%, 1,13-2) e i bambini neri (aHR = 1,46; IC 95%, 1,09-1,16) avevano un rischio maggiore di sviluppare complicanze microvascolari rispetto ai bambini bianchi. Il rischio di qualsiasi complicazione microvascolare aumentava con ogni aumento dell’1% di HbA1c (aHR = 1,18; IC 95%, 1,14-1,23), ogni aumento di 5 kg/m2 del BMI (aHR = 1,08; IC 95%, 1,01-1,15) , e tra quelli con ipertensione (aHR = 1,39; IC 95%, 1,12-1,72) o dislipidemia (aHR = 1,28; IC 95%, 1,03-1,59).
La percentuale di partecipanti TODAY con nefropatia è aumentata nel tempo dall’8% al basale al 54,8% alla fine del follow-up. La presenza di neuropatia è aumentata dall’1% al basale a un’incidenza cumulativa del 32,4% alla fine del follow-up. Durante lo studio iniziale TODAY, l’86,3% dei partecipanti non aveva retinopatia diabetica definitiva. Durante TODAY2, nel 50% dei partecipanti è stata rilevata una qualche forma di retinopatia diabetica, con il 22,8% con retinopatia diabetica non proliferativa molto lieve e il 16,3% con retinopatia diabetica non proliferativa lieve.
Quando le complicanze microvascolari sono state suddivise in reni, nervi e retina, Tryggestad ha notato che più di 100 partecipanti presentavano almeno due forme di complicanze e 48 partecipanti tutte e tre le forme.
“Se avevano una complicanza microvascolare, di solito accadeva circa 6 anni dopo l’inizio dello studio”, ha detto Tryggestad. “Se hanno avuto due complicazioni, la prima è arrivata tra il 4 e il 5 anno e la seconda intorno al 10 anno. Nelle 48 che hanno avuto tutte e tre le complicazioni, la prima è arrivata intorno al 4 anno, la seconda intorno al 7 anno e la terzo all’anno 10. Ci sono alcuni valori anomali che hanno sviluppato la terza complicazione entro l’anno 4, quindi può essere molto aggressivo. “
Il rischio di complicanze microvascolari multiple era maggiore per i bambini ispanici (aHR = 1,57; IC 95%, 1,06-2,33) e neri (aHR = 1,8; IC 95%, 1,2-2,68) rispetto ai bambini bianchi. Il rischio aumentava anche con ogni aumento dell’1% di HbA1c (aHR = 1,78; IC 95%, 1,64-1,93) e per quelli con ipertensione (aHR = 3,09; IC 95%, 2,31-4,15) o dislipidemia (aHR = 2,43; IC 95%, 1,83-3,22).
Le cause dei sei decessi che si sono verificati tra i partecipanti di TODAY includevano infarto del miocardio, insufficienza renale, complicanza della sepsi con malattia renale allo stadio terminale, sepsi postoperatoria con insufficienza multiorgano e sovradosaggio di farmaci.
Nuovi interventi per prevenire il diabete giovanile
I risultati hanno rivelato l’importanza di un tempestivo screening della malattia e del trattamento per i bambini con diabete di tipo 2, secondo Tryggestad. Dopo la diagnosi, i fornitori devono iniziare il trattamento con metformina e terapia insulinica se l’HbA1c è superiore all’8,5%. Dovrebbe essere preso in considerazione anche un agonista del recettore GLP-1 per ottimizzare il controllo glicemico.
I giovani dovrebbero essere sottoposti a screening per dislipidemia, ipertensione, nefropatia e retinopatia al momento della diagnosi del diabete e successivamente ogni anno. I fornitori dovrebbero prescrivere un farmaco antipertensivo se la pressione sanguigna è superiore al 95% per l’altezza o se la pressione arteriosa sistolica è superiore a 135 mm Hg. Se il rapporto albumina/creatina nelle urine è maggiore di 30 mg/g, i fornitori devono prescrivere un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina.
Anche con lo screening e il trattamento, ha affermato Tryggestad, sono necessari nuovi interventi non solo per migliorare l’aderenza alla gestione del diabete di tipo 2, ma anche per prevenire la malattia.
“Alcuni di questi nuovi interventi possono verificarsi molto presto, anche come interventi pre-gravidanza poiché sappiamo che l’esposizione al diabete aumenta il rischio di diabete nelle generazioni future”, ha affermato Tryggestad.