Efficacia preclinica dell’agonista selettivo GPER G-1 nei modelli murini di obesità e diabete
Il team scientifico guidato dall’UNM ha scoperto che anche il loro composto antitumorale combatte l’obesità e il diabete
In un articolo pubblicato su Science Translational Medicine, hanno riferito che il G-1, un composto antitumorale scoperto alcuni anni fa, riduce il grasso nei topi obesi. Sebbene il G-1 sia attualmente in fase 1 per gli studi clinici sul cancro, Prossnitz e il suo team stanno pianificando studi preclinici per utilizzare il G-1 per combattere il grasso nelle persone obese.
L’obesità colpisce il 40% degli adulti negli Stati Uniti, causando gravi condizioni per la salute che includono malattie cardiache, ipertensione, diabete di tipo 2 e alcuni tumori. Secondo i Centri statunitensi per il controllo e la prevenzione delle malattie, l’obesità e le relative condizioni superano di gran lunga le altre cause di morte. I farmaci attuali per l’obesità non la riducono efficacemente o non hanno effetti collaterali indesiderati.
Prossnitz e il suo team hanno studiato GPER, il recettore degli estrogeni accoppiato con proteine ??G che G-1 attiva, perché GPER colpisce alcune cellule del cancro al seno. Quando i farmaci antitumorali come il tamoxifene e il fulvestrante bloccano i recettori degli estrogeni nel nucleo di una cellula, attivano anche il GPER, che si trova nelle membrane cellulari.
I precedenti studi di Prossnitz hanno dimostrato che la GPER può svolgere un ruolo nella resistenza al tamoxifene e farmaci simili, e questo lo ha portato a chiedersi come il G-1 influenzi le cellule non cancerose quando manca l’estrogeno.
L’estrogeno è considerato un ormone femminile, sebbene gli uomini lo producano a bassi livelli. Il basso estrogeno nelle donne è un segno distintivo della menopausa e le donne in postmenopausa hanno anche tassi più elevati di malattie cardiache, ipertensione, obesità e diabete. Quindi, per capire se il G-1 potrebbe influenzare il metabolismo nelle donne in postmenopausa, Prossnitz e il suo team hanno studiato topi con bassi livelli di estrogeni.
Nei loro studi, topi femmine a basso contenuto di estrogeni hanno ingrassato rapidamente, anche con una dieta normale, e sono rapidamente diventate obese e diabetiche. Quando i ricercatori hanno trattato questi topi obesi con G-1, i topi hanno perso peso e il loro diabete è scomparso.
I ricercatori hanno stabilito che la perdita di peso non era dovuta ai topi che mangiavano meno o si muovevano di più; è risultato da ciò che i loro corpi hanno fatto con le calorie che hanno mangiato. Invece di immagazzinare calorie come grasso, i topi le hanno usate come combustibile.
“Il loro metabolismo è cambiato”, afferma Prossnitz. “I topi hanno mostrato un aumento del dispendio energetico”.
Il team di Prossnitz ha anche studiato topi maschi, che hanno livelli naturalmente bassi di estrogeni. I topi maschi sono stati nutriti con una dieta ricca di grassi, che li ha resi obesi e diabetici, e poi alcuni sono stati trattati con G-1. Sebbene i topi trattati non abbiano perso peso, non hanno nemmeno guadagnato peso aggiuntivo, come i topi non trattati. Ancora più importante, il loro diabete è migliorato.
“Questo risultato suggerisce che il G-1 ha effetti separati sull’obesità e sul diabete”, afferma Prossnitz. “I topi maschi trattati con G-1 erano metabolicamente più sani, anche se erano ancora obesi.”
Infine, il team ha anche alimentato con una dieta ricca di grassi per topi femmine e a basso contenuto di estrogeni. Questi topi sono diventati obesi molto rapidamente, ma proprio come le loro sorelle con una normale dieta da roditori, hanno perso peso e il diabete è migliorato quando sono stati trattati con G-1. Questi risultati, afferma Prossnitz, potrebbero indicare una differenza sessuale negli effetti del farmaco o nel modo in cui i segnali GPER nelle cellule di maschi e femmine.
Per sapere come G-1 aumenta il dispendio energetico, il team ha studiato le cellule di grasso bruno, che generano calore invece di immagazzinare calorie in eccesso come grasso. Ciò che hanno scoperto li ha sorpresi: quando trattate con G-1, le cellule hanno speso più energia.
“Questo si adatta perfettamente a ciò che abbiamo visto nei topi”, afferma Prossnitz, “e suggerisce che il G-1 potrebbe ridurre l’obesità prendendo di mira le cellule di grasso bruno che bruciano calorie extra”.
In una serie futura di esperimenti, Prossnitz intende studiare in che modo i segnali provenienti da GPER inducono i cambiamenti cellulari che causano l’utilizzo di più energia. Spera che un giorno presto G-1 possa rivoluzionare il trattamento dei disturbi metabolici.
Nel frattempo, lui e il suo team stanno iniziando il lungo percorso verso studi clinici che metteranno alla prova la capacità del G-1 di combattere l’obesità e il diabete nelle persone.