La perdita dell’identità delle cellule beta che secernono insulina nell’isolotto di Langerhans, un processo chiamato anche dedifferenziazione delle cellule beta, è stata proposta come una delle ragioni principali dello sviluppo del diabete. Se e come le cellule beta dedifferenziate possono essere prese di mira dall’intervento farmacologico per la rigenerazione delle cellule beta non è noto. In un nuovo studio sui topi, Helmholtz Zentrum München, in collaborazione con Novo Nordisk, ha dimostrato per la prima volta che un trattamento farmacologico combinato mirato è in grado di ripristinare la funzione delle cellule beta, raggiungere la redifferenziazione delle cellule beta e quindi potenzialmente aprire nuovi modi per la remissione del diabete.
Studio pubblicato il 20 febbraio 2020 in Nature Metabolism.
In determinate condizioni, le cellule beta possono perdere la loro identità e regredire a uno stato meno differenziato in cui perdono la maggior parte delle loro funzioni precedenti. È stato proposto che questa dedifferenziazione contribuisca a un processo degenerativo in corso di disfunzione delle cellule beta. Gli attuali trattamenti farmacologici per il diabete non sono in grado di fermare il declino della perdita di massa funzionale delle cellule beta. Prima questo declino può essere prevenuto, idealmente già quando compaiono i primi sintomi diabetici, maggiore è la quantità e il livello della funzione delle cellule beta che verranno preservate.
Nuovo target: cellule beta dedifferenziate
Per studiare se le cellule beta dedifferenziate possono essere mirate farmacologicamente per ripristinare la funzione delle cellule beta, i ricercatori hanno usato il diabete indotto da streptozotocina nei topi. La streptozotocina uccide le cellule beta che producono insulina e causa un grave diabete. Se iniettate in dosi basse multiple, tuttavia, alcune cellule beta sopravvivono, il che replica il declino della funzione che i ricercatori volevano stabilire per il loro esperimento. Usando il sequenziamento dell’RNA a singola cellula, i ricercatori hanno potuto dimostrare che dopo il trattamento con streptozotocina, le cellule beta sopravvissute si differenziano in uno stato disfunzionale. La semplicità del modello utilizzato (nessuna lesione genetica o autoimmunità) li aiuterebbe a monitorare meglio l’effetto del trattamento farmacologico.
Una buona corrispondenza: GLP-1 / estrogeno e insulina hanno effetti additivi nei modelli preclinici
Il team ha quindi testato i trattamenti per il loro potenziale per ripristinare la funzione delle cellule beta. A tal fine, hanno stratificato sette coorti di topi gravemente diabetici e li hanno trattati quotidianamente per 100 giorni con farmacologia singola e combinatoria. I ricercatori hanno dimostrato che un coniugato stabile di peptide-1 (GLP-1) / estrogeno simile al glucagone (fornito da Novo Nordisk) consente il rilascio mirato e selettivo del carico dell’ormone nucleare alle cellule beta. La combinazione di GLP-1 / estrogeno e un’insulina a lunga durata d’azione era superiore ai mono-trattamenti sia per normalizzare la glicemia, la tolleranza al glucosio, per aumentare il contenuto di insulina pancreatica e per aumentare il numero di cellule beta. È importante sottolineare che la somministrazione di alte dosi di GLP-1 / estrogeni non ha mostrato segni di tossicità sistemica nei ratti, un prerequisito per eventuali test clinici futuri.
“Non solo il nostro studio descrive percorsi e processi di dedifferenziazione delle cellule beta, ma dimostra anche il potenziale dei trattamenti farmacologici singoli e combinatori per raggiungere la remissione del diabete prendendo di mira le cellule beta dedifferenziate”, spiega il prof. Dr. Heiko Lickert, direttore dell’Istituto per il diabete e ricerca sulla rigenerazione presso Helmholtz Zentrum München e professore di biologia cellulare beta presso la TUM School of Medicine. “Questo è il primo studio che mostra la redifferenziazione delle cellule beta con farmacologia mirata eseguita da un team interdisciplinare che ha utilizzato la tecnologia delle singole cellule all’avanguardia, la biologia computazionale, la farmacologia e la biologia della rigenerazione”, afferma Lickert che, insieme a Susanna M. Hofmann, Fabian Theis e Timo D. Müller presso Helmholtz Zentrum München, guida questo progetto di ricerca.
Studi clinici futuri?
Questo studio ha riunito scienziati dell’Helmholtz Zentrum München (Helmholtz Diabetes Center e Institute for Computational Biology), del German Center for Diabetes Research (DZD), della Technical University of Munich (TUM), della InSphero AG e di Novo Nordisk con l’obiettivo di esplorare i potenziali benefici terapeutici del trattamento con GLP1 / estrogeni in modelli animali e in cellule umane in vitro. I risultati di questo studio e di studi futuri per supportare la traduzione nell’uomo e la sicurezza del composto potrebbero spianare la strada a studi clinici che utilizzano il GLP-1 come peptide vettore per estrogeni ma potenzialmente anche altri nuovi carichi per colpire direttamente le cellule beta per terapia rigenerativa e remissione del diabete.