Recentemente è stato descritto che l’infezione da parte di alcuni enterovirus – un genere di virus che comunemente causano malattie di varia gravità – potrebbe potenzialmente scatenare il diabete, sebbene il suo effetto diretto “in vivo” e il suo meccanismo d’azione a livello molecolare fossero sconosciuti. Ora, un team di ricercatori del gruppo Growth Factors, Nutrients and Cancer, guidato da Nabil Djouder presso il Centro nazionale spagnolo di ricerca sul cancro (CNIO), dimostra per la prima volta in Cell Reports Medicine come potrebbe l’enterovirus coxsackievirus di tipo B4 indurre il diabete. Questi risultati possono essere un passaggio fondamentale per aprire la strada alla ricerca di nuove strategie terapeutiche.

I ricercatori sottolineano anche che la scoperta potrebbe essere rilevante per la pandemia COVID-19, poiché le informazioni cliniche indicano una possibile relazione tra infezione virale SARS-CoV-2 e diabete. Djouder e il suo team suggeriscono che poiché il recettore della SARS-CoV-2 è espresso nel pancreas endocrino, potrebbe funzionare e portare al diabete in un modo simile a quello del CVB4, indipendentemente dalle reazioni immunitarie.

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Meccanismi molecolari di fallimento nella produzione di insulina

I coxsackievirus appartengono alla famiglia degli Enterovirus , che comprende anche poliovirus ed echovirus, e che possono causare da lievi malattie simil-influenzali a malattie più gravi come miocardite, pericardite, meningite o pancreatite. Si sospettava che questi virus possano causare il diabete negli esseri umani, ma i meccanismi molecolari erano sconosciuti.

Con l’obiettivo di trovare e descrivere questi meccanismi, i ricercatori del CNIO hanno lavorato con modelli animali innestati con cellule pancreatiche umane infettate da CVB4, nonché con cellule produttrici di insulina umane e murine, anch’esse infettate da questo virus.

Quello che hanno osservato è che l’infezione da CVB4 induce la deregolamentazione dell’URI, una proteina che regola le normali funzioni di numerose attività cellulari. “In questo caso, la sottoregolazione dell’URI innesca una cascata di eventi molecolari che portano alla modifica del genoma tramite ipermetilazione e silenziamento di Pdx1. Si tratta di un gene critico per l’identità e la funzione delle cellule beta presenti nel pancreas endocrino, nel chiamato Islets of Langerhans, e responsabile della produzione e secrezione di insulina, un ormone che riduce i livelli di glucosio nel sangue “, spiega Nabil Djouder, autore principale del lavoro pubblicato su Cell Reports Medicine. “Il silenziamento del PDX1 causa la perdita dell’identità e della funzione delle cellule beta, che diventano più simili alle cellule alfa, responsabili dell’aumento dei livelli di glucosio nel sangue, e quindi porta all’iperglicemia e al conseguente diabete, indipendentemente da qualsiasi reazione immunitaria”.

I ricercatori hanno dimostrato le loro scoperte utilizzando vari modelli murini geneticamente modificati e studi genomici. Mostrano che la perdita di URI nel pancreas di topo altera l’identità e la funzione delle cellule beta, portando al diabete. Inoltre, hanno osservato che i topi diabetici che sovraesprimono l’URI nelle cellule beta sono più tolleranti al glucosio. Infine, hanno dimostrato in diversi pancreati di pazienti diabetici che l’espressione di URI, PDX1 e particelle virali è correlata nelle cellule beta, evidenziando un legame causale tra infezione da enterovirus e diabete negli esseri umani.

I risultati del CNIO potrebbero aiutare a far avanzare la conoscenza sugli effetti patologici del virus che causa l’attuale pandemia: “Analogamente alle nostre indagini sugli enterovirus, alcune recenti osservazioni cliniche hanno associato SARS-CoV-2, il virus responsabile del COVID-19, al diabete pazienti infetti “, spiega Djouder. “Poiché il recettore della SARS-Co-V2 è presente nelle cellule beta, sarebbe interessante studiare se questo virus altera anche la funzione degli URI e silenzia l’espressione di PDX1 per influenzare la funzione delle cellule beta, promuovendo il diabete”.

I ricercatori suggeriscono inoltre che, a seguito di questi risultati, una possibile strategia di prevenzione e terapia sarebbe quella di utilizzare, in combinazione con terapie antivirali, inibitori della DNA metilasi transferasi, proteina responsabile dell’ipermetilazione del genoma e del silenziamento della Pdx1. In effetti, il team di Djouder ha dimostrato che questa classe di inibitori ha ripristinato l’espressione di PDX1 e la tolleranza al glucosio nei topi diabetici. Molti di questi inibitori sono già stati autorizzati per l’uso clinico nei trattamenti contro il cancro, il che potrebbe accelerarne l’applicazione in questi casi.

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Lo studio è stato finanziato dal Ministero spagnolo della scienza e dell’innovazione, l’Istituto nazionale di sanità Carlos III, la Fondazione europea per lo studio del diabete, l’Agenzia statale di ricerca spagnola, il Fondo europeo di sviluppo regionale e gli Istituti nazionali di sanità di gli Stati Uniti.

Articolo di riferimento: L’ infezione da virus B di tipo 4 di Coxsackie nelle cellule ß riduce l’URI Chaperone Prefoldin per indurre un diabete simile a MODY4 tramite il silenziamento Pdx1 . Hugo Bernard, Ana Teijeiro, Almudena Chaves-Pérez, Cristian Perna, Basanthi Satish, Anna Novials, Jennifer P. Wang, Nabil Djouder ( Cell Reports Medicine , 2020). DOI: 10.1016 / j.xcrm.2020.100125