La nuova tecnica accelera i calcoli dell’affinità di legame tra le molecole dei farmaci e le proteine.
I farmaci possono funzionare solo se si attaccano alle proteine ??bersaglio nel corpo. Valutare che la viscosità è un ostacolo chiave nella scoperta di farmaci e nel processo di screening. Una nuova ricerca che combina chimica e apprendimento automatico potrebbe ridurre questo ostacolo.
La nuova tecnica, denominata DeepBAR, calcola rapidamente le affinità di legame tra i farmaci candidati e i loro bersagli. L’approccio produce calcoli precisi in una frazione del tempo rispetto ai precedenti metodi all’avanguardia. I ricercatori affermano che DeepBAR potrebbe un giorno accelerare il ritmo della scoperta di farmaci e dell’ingegneria proteica.
“Il nostro metodo è di ordini di grandezza più veloce di prima, il che significa che possiamo avere una scoperta di farmaci che sia efficiente e affidabile”, afferma Bin Zhang, professore di chimica dello sviluppo professionale Pfizer-Laubach al MIT, membro associato del Broad Institute of MIT e Harvard, e coautore di un nuovo articolo che descrive la tecnica.
La ricerca appare oggi nel Journal of Physical Chemistry Letters . L’autore principale dello studio è Xinqiang Ding, un postdoc presso il Dipartimento di Chimica del MIT.
L’affinità tra una molecola di farmaco e una proteina bersaglio viene misurata da una quantità chiamata energia libera di legame: minore è il numero, più appiccicoso è il legame. “Un’energia libera di legame inferiore significa che il farmaco può competere meglio con altre molecole”, afferma Zhang, “il che significa che può interrompere in modo più efficace la normale funzione della proteina”. Il calcolo dell’energia libera di legame di un farmaco candidato fornisce un indicatore della potenziale efficacia di un farmaco. Ma è una quantità difficile da definire.
I metodi per calcolare l’energia libera vincolante rientrano in due grandi categorie, ciascuna con i propri inconvenienti. Una categoria calcola esattamente la quantità, consumando molto tempo e risorse del computer. La seconda categoria è meno costosa dal punto di vista computazionale, ma fornisce solo un’approssimazione dell’energia libera di legame. Zhang e Ding hanno ideato un approccio per ottenere il meglio da entrambi i mondi.
Esatto ed efficiente
DeepBAR calcola esattamente l’energia libera vincolante, ma richiede solo una frazione dei calcoli richiesti dai metodi precedenti. La nuova tecnica combina i calcoli della chimica tradizionale con i recenti progressi nell’apprendimento automatico.
La “BAR” in DeepBAR sta per “rapporto di accettazione di Bennett”, un algoritmo vecchio di decenni utilizzato nei calcoli esatti di binding free energy. L’utilizzo del rapporto di accettazione di Bennet richiede in genere la conoscenza di due stati “endpoint” (ad esempio, una molecola di farmaco legata a una proteina e una molecola di farmaco completamente dissociata da una proteina), oltre alla conoscenza di molti stati intermedi (ad esempio, livelli variabili di legame parziale ), che rallentano la velocità di calcolo.
DeepBAR riduce gli stati intermedi distribuendo il rapporto di accettazione di Bennett in framework di apprendimento automatico chiamati modelli generativi profondi. “Questi modelli creano uno stato di riferimento per ogni endpoint, lo stato associato e lo stato non associato”, afferma Zhang. Questi due stati di riferimento sono abbastanza simili che il rapporto di accettazione Bennett può essere utilizzato direttamente, senza tutte le costose fasi intermedie.
Utilizzando modelli generativi profondi, i ricercatori stavano prendendo in prestito dal campo della visione artificiale. “È fondamentalmente lo stesso modello che le persone usano per fare computer image synthensis”, dice Zhang. “Stiamo in qualche modo trattando ogni struttura molecolare come un’immagine, che il modello può apprendere. Quindi, questo progetto si basa sullo sforzo della comunità dell’apprendimento automatico”.
Sebbene l’adattamento di un approccio di visione artificiale alla chimica fosse l’innovazione chiave di DeepBAR, il crossover ha anche sollevato alcune sfide. “Questi modelli sono stati originariamente sviluppati per immagini 2D”, afferma Ding. “Ma qui abbiamo proteine ??e molecole – è davvero una struttura 3D. Quindi, adattare questi metodi nel nostro caso è stata la più grande sfida tecnica che abbiamo dovuto superare”.
Un futuro più veloce per lo screening dei farmaci
Nei test che utilizzano piccole molecole simili a proteine, DeepBAR ha calcolato l’energia libera di legame quasi 50 volte più velocemente rispetto ai metodi precedenti. Zhang afferma che l’efficienza significa “possiamo davvero iniziare a pensare di usarlo per lo screening dei farmaci, in particolare nel contesto di Covid. DeepBAR ha la stessa precisione del gold standard, ma è molto più veloce”. I ricercatori aggiungono che, oltre allo screening dei farmaci, DeepBAR potrebbe aiutare la progettazione e l’ingegneria delle proteine, poiché il metodo potrebbe essere utilizzato per modellare le interazioni tra più proteine.
DeepBAR è “un lavoro di calcolo davvero carino” con alcuni ostacoli da superare prima di poter essere utilizzato nella scoperta di farmaci nel mondo reale, afferma Michael Gilson, professore di scienze farmaceutiche presso l’Università della California a San Diego, che non è stato coinvolto in la ricerca. Dice che DeepBAR dovrebbe essere convalidato rispetto a dati sperimentali complessi. “Ciò comporterà sicuramente ulteriori sfide e potrebbe richiedere l’aggiunta di ulteriori approssimazioni”.
In futuro, i ricercatori hanno in programma di migliorare la capacità di DeepBAR di eseguire calcoli per proteine ??di grandi dimensioni, un compito reso fattibile dai recenti progressi nell’informatica. “Questa ricerca è un esempio di combinazione dei metodi tradizionali di chimica computazionale, sviluppati nel corso di decenni, con gli ultimi sviluppi nell’apprendimento automatico”, afferma Ding. “Quindi, abbiamo ottenuto qualcosa che prima d’ora sarebbe stato impossibile”.
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Questa ricerca è stata finanziata, in parte, dal National Institutes of Health.
Riferimento aggiuntivo
Documento: “DeepBAR: un metodo rapido ed esatto per il calcolo vincolante dell’energia libera”
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