La metformina inibisce la progressione della patologia nella malattia renale cronica non diabetica (ND-CKD)
I ricercatori dell’Università di Kumamoto (Giappone) hanno scoperto che il farmaco antidiabetico metformina prolunga significativamente la sopravvivenza dei topi in un modello che simula la patologia della malattia renale cronica non diabetica (ND-CKD) migliorando condizioni patologiche come la ridotta funzionalità renale, danno glomerulare, infiammazione e fibrosi. Il meccanismo della metformina è diverso dalle terapie esistenti che trattano solo i sintomi, come il farmaco per la pressione sanguigna losartan, quindi i ricercatori ritengono che una combinazione di questi farmaci a basse dosi sarà altamente benefica.
CKD (malattia renale cronica) è un termine generico per il danno renale che deriva da un declino persistente della funzione renale a causa di proteinuria, infiammazione renale o fibrosi. Con il progredire della CKD, i pazienti sono costretti a sottoporsi a dialisi e il diabete è uno dei suoi maggiori fattori di rischio. La CKD può anche verificarsi in associazione a condizioni legate allo stile di vita come ipertensione, esercizio fisico insufficiente, fumo, iperuricemia e mutazioni nei geni correlati ai reni. Questo tipo di CKD è classificato come malattia renale cronica non diabetica (ND-CKD) e ha opzioni di trattamento limitate.
La sindrome di Alport è una malattia renale ereditaria che rientra nell’ombrello ND-CKD. Nella sindrome di Alport, le anomalie del collagene di tipo 4, un costituente della membrana responsabile della filtrazione dell’urina nel rene, causano una filtrazione glomerulare anormale che si traduce in una perdita cronica della funzione renale. È una malattia grave che alla fine progredisce verso l’insufficienza renale allo stadio terminale, che richiede dialisi o trapianto di rene. Come con la malattia renale diabetica e la ND-CKD, la sindrome di Alport viene attualmente trattata mantenendo la funzione renale utilizzando farmaci che abbassano la pressione sanguigna, ma i pazienti alla fine passano all’insufficienza renale allo stadio terminale. Pertanto, è necessario un nuovo agente terapeutico che sia abbastanza efficace e sicuro da essere somministrato ai pazienti per un lungo periodo di tempo.
La metformina è usata come trattamento per il diabete di tipo 2 perché migliora la sensibilità all’insulina. È un farmaco economico e sicuro che è stato utilizzato dai diabetici per molti anni. È interessante notare che, a causa del suo meccanismo d’azione, la metformina era anche nota per essere protettiva contro molte malattie che coinvolgono infiammazione e fibrosi ed era nota per migliorare la patologia renale della malattia renale diabetica. Tuttavia, non era chiaro se la metformina avesse anche un effetto protettivo su ND-CKD, che non è causato dal diabete.
I ricercatori hanno selezionato un modello murino con sindrome di Alport per i loro esperimenti ND-CKD e hanno lavorato per identificare nuovi bersagli terapeutici basati su meccanismi patogeni. Si sono concentrati sui farmaci tradizionalmente utilizzati per i pazienti con CKD, metformina e losartan, che agisce abbassando la pressione sanguigna e inibendo la proteinuria causata dall’aumento della filtrazione glomerulare.
La somministrazione di metformina o losartan a topi modello ND-CKD ha soppresso significativamente la proteinuria e la creatinina sierica, che sono indicatori di CKD. L’infiammazione e la fibrosi, che riducono anche la funzione renale, sono notevolmente migliorate. Inoltre, è stato riscontrato che la metformina ha un effetto nefroprotettivo simile al losartan.
I risultati di un’analisi dettagliata dell’espressione genica hanno rilevato che la patologia renale del modello murino ND-CKD era causata da un’espressione anormale di geni correlati ai podociti delle cellule epiteliali glomerulari (cellule responsabili del filtraggio renale) e ai geni coinvolti nel metabolismo intracellulare. È interessante notare che il miglioramento causato dal losartan era limitato ai geni coinvolti nelle anomalie dei podociti. La metformina, d’altra parte, ha migliorato l’espressione dei geni legati alle anomalie dei podociti e quelli legati al metabolismo intracellulare. In altre parole, la metformina ha chiaramente un obiettivo di azione diverso (anche un migliore targeting delle anomalie metaboliche) da quello del losartan.
Infine, hanno scoperto che la somministrazione di metformina a basse dosi e losartan ai topi modello ha prolungato significativamente la loro sopravvivenza. I ricercatori hanno anche scoperto che negli studi che utilizzavano dosi alle quali la metformina da sola non era efficace, la combinazione di metformina e losartan prolungava significativamente la sopravvivenza dei topi. In parole povere, questo studio ha dimostrato che una combinazione appropriata dei due farmaci terapeutici potrebbe trattare efficacemente il modello murino ND-CKD (sindrome di Alport).
Questo studio solleva la possibilità che la metformina, un farmaco per diabetico collaudato e poco costoso, possa ritardare la progressione della patologia renale nella ND-CKD, inclusa la sindrome di Alport. La metformina è attualmente disponibile per l’uso in pazienti con diabete nella pratica clinica, ma non in pazienti non diabetici.
“Questo studio sembra dimostrare che la metformina ha effetti terapeutici per la malattia renale diabetica e non diabetica”, ha detto il professor Hirofumi Kai, che ha guidato il progetto di ricerca. “Tuttavia, la metformina è controindicata nei pazienti con grave disfunzione renale (eGFR <30) a causa dello sviluppo di acidosi lattica come effetto collaterale e deve essere somministrata con cautela a pazienti con disfunzione renale da lieve a moderata”.
Questa ricerca ha scoperto che la combinazione appropriata di metformina e losartan ha migliorato significativamente la patologia renale e la sopravvivenza prolungata in un modello murino ND-CKD. Ciò suggerisce che la vecchia metformina farmaco poco costoso potrebbe diventare un nuovo farmaco poco costoso per i pazienti con malattia renale cronica.
###
Questa ricerca è stata pubblicata online in ” Scientific Reports ” il 29 marzo 2021.
Fonte:
Omachi, K., Kaseda, S., Yokota, T., Kamura, M., Teramoto, K., Kuwazuru, J., … Kai, H. (2021). La metformina migliora la gravità della sindrome di Alport sperimentale. Rapporti scientifici , 11 (1). doi: 10.1038 / s41598-021-86109-1