STOCCOLMA, Svezia — Se “senza insulina il diabete di tipo 2 “sta arrivando” o è “nonsense” è stato l’argomento di un dibattito al recente al meeting annuale 2022 della European Association for the Study of Diabetes.
Bruce HR Wolffenbuttel, MD, PhD, ha sostenuto il punto di vista “senza senso”, data l’eterogeneità e la natura progressiva del diabete di tipo 2, mentre Apostolos Tsapas, MD, PhD, ha espresso la fiducia che i nuovi approcci alla fine renderanno il trattamento con insulina non necessario per le persone con tipo 2 diabete.
Secondo Wolffenbuttel, l’insulina sarà sempre necessaria per alcuni pazienti con diabete di tipo 2 perché la condizione è “caratterizzata sia da una maggiore resistenza all’insulina che da una ridotta secrezione di insulina, ma la ridotta secrezione di insulina è una caratteristica fondamentale in molti, ha un forte background genetico e diminuisce ulteriormente nel tempo”.
Ma Tsapas ha sostenuto che uno degli argomenti più forti a favore dell’abbandono dell’insulina nel diabete di tipo 2 è il recente passaggio dall’abbassamento del glucosio agli esiti cardiovascolari come obiettivo principale del trattamento.
La secrezione di insulina diminuisce nel tempo
Wolffenbuttel ha citato diversi studi che dimostrano il fatto che l’insulina sarà sempre necessaria nel diabete di tipo 2, incluso il punto di riferimento del Regno Unito Prospective Diabetes Study ( UKPDS ), in cui la secrezione di insulina era già ridotta del 50% al momento della diagnosi.
E ha sottolineato che la condizione è eterogenea. In uno studio che ha separato circa il 6% degli individui con diabete autoimmune (diabete di tipo 1) o altri sottotipi rari, circa il 10% di quelli con diabete di tipo 2 definito dall’Organizzazione Mondiale della Sanità era insulinopenico, con un’elevata sensibilità all’insulina e bassi livelli di beta- funzione cellulare, mentre un altro 61% era “classico”, con bassa sensibilità all’insulina e bassa funzione delle cellule beta. Solo il 27% era iperinsulinemico e tendeva ad essere gravemente obeso.
E in un altro studio che ha identificato cinque sottogruppi fenotipici di diabete, da 5 a 6 anni, il trattamento con insulina era richiesto da alcuni tra tutti e cinque i cluster, compreso dal 5% all’8% di quelli con sottotipi insulino-resistenti e correlati all’obesità.
“Tra quelli con obesità c’è un sottogruppo che è carente di insulina all’esordio e ha bisogno di una sostituzione dell’insulina piuttosto presto. Quindi, è una falsa conclusione affermare che tutti coloro che sono obesi con diabete di tipo 2 hanno insulina sufficiente”, ha affermato Wolffenbuttel, professore di endocrinologia e metabolismo presso l’Università di Groningen, Paesi Bassi,
In effetti, un altro studio recente ha identificato forme di diabete di tipo 2 in cui almeno 30 geni erano associati a una bassa secrezione di insulina e un indice di massa corporea inferiore rispetto a quelli con geni associati all’insulino-resistenza e all’obesità. “È molto logico che queste persone abbiano bisogno di una terapia sostitutiva dell’insulina all’inizio del decorso della loro malattia”, ha commentato.
Tuttavia, ha detto, quelli con una grave insulino-resistenza potrebbero essere in grado di posticipare il loro bisogno di insulina. Ciò è stato fatto utilizzando una dieta a bassissimo contenuto calorico in uno studio , il Regno Unito ( Diabetes Remission Clinical Trial (DiRECT) trial.
E l’uso di nuovi farmaci ipoglicemizzanti, in particolare agonisti del peptide-1 (GLP-1) simile al glucagone, può raggiungere questo obiettivo anche attraverso la perdita di peso, ha osservato Wolffenbuttel.
“Quando iniziamo il trattamento, vogliamo ridurre il peso il più possibile, ma ancora, in questo momento, non conosciamo il corso naturale durante il trattamento. Può darsi che alcuni pazienti abbiano bisogno di insulina immediatamente mentre altri risponderanno alla GLP -1 agonista con una riduzione del peso corporeo e un miglioramento del controllo glicemico e può posticipare il trattamento con insulina per un lungo periodo di tempo”, ha affermato.
Naturalmente, dato che l’insulina è associata all’aumento di peso e all’ipoglicemia , ha consigliato: “Sii il più restrittivo possibile con l’insulina e, se le persone hanno bisogno di un trattamento con insulina, continua a utilizzare tutte le misure, come lo stile di vita, come l’esercizio fisico regolare, per ridurre al minimo la quantità di insulina le persone hanno bisogno di ottenere un controllo glicemico ottimale… Limitare l’aumento di peso è essenziale”.
Altre terapie bypasseranno la necessità di insulina esogena
Tsapas ha iniziato riassumendo i dati riguardanti i principali inconvenienti della terapia insulinica , vale a dire aumento di peso e ipoglicemia, e risultati che mostrano che altri agenti, in particolare gli agonisti del GLP-1, sono associati alla perdita di peso e non all’ipoglicemia, rispetto all’insulina. Ciò è stato confermato in diverse meta-analisi, inclusa una del gruppo di Tsapas pubblicata nel maggio 2021.
E nello studio Treating to Target in Type 2 Diabetes (4-T), ad esempio, la terapia insulinica è stata associata all’aumento di peso indipendentemente dal regime (basale da solo, basale-bolo o split-misto).
La perdita di peso, a sua volta, può portare alla remissione del diabete di tipo 2, come nello studio DiRECT , che utilizzava sostituti del pasto, ha osservato Tsapas, professore di medicina e diabete all’Università Aristotele di Salonicco, in Grecia.
Numerosi studi hanno anche collegato la terapia insulinica all’ipoglicemia nel diabete di tipo 2, incluso lo studio Outcome Reduction With an Initial Glargine Intervention (ORIGIN) , mentre gli agonisti del GLP-1 sono associati a un’ipoglicemia molto inferiore con effetto equivalente o migliorato sul controllo glicemico.
“Penso che sia ovvio che, indipendentemente dallo studio, l’uso di un agonista del GLP-1 è associato a una riduzione dell’A1c almeno pari a quella dell’insulina”, ha commentato Tsapas.
E lo studio del Qatar ha mostrato il beneficio della tripla terapia utilizzando l’agonista del GLP-1 exenatide più pioglitazone rispetto all’insulina in bolo basale in pazienti con diabete di tipo 2 di lunga data non sufficientemente controllato con metformina più una sulfonilurea.
“Il gruppo senza insulina ha ottenuto un controllo glicemico più duraturo… La non insulina era più efficace dell’insulina”, ha osservato.
“Stiamo vivendo un cambio di paradigma in cui viviamo in un universo incentrato sui risultati piuttosto che sul glucosio, in cui gli esiti cardiovascolari sono molto più importanti”, ha aggiunto.
Ha indicato gli studi sugli esiti cardiovascolari ben descritti degli agonisti del GLP-1 e degli inibitori del co-trasportatore di sodio-glucosio-2 (SGLT2) come prova che questi agenti sono fortemente associati al beneficio cardiovascolare, in misura molto maggiore dell’insulina.
L’evoluzione delle linee guida sulla gestione del diabete di tipo 2 dell’American Diabetes Association (ADA) e dell’EASD ha riflesso il ruolo decrescente della terapia insulinica da una solida seconda linea dopo la metformina, quando la prima dichiarazione di consenso ADA/EASD è uscita nel 2006, al il più recente , discusso nella riunione in corso, in cui è posizionato più in basso nell’algoritmo di trattamento.
Tsapas ha anche elencato diversi trattamenti emergenti che potrebbero ulteriormente diminuire il ruolo dell’insulina nel diabete di tipo 2, tra cui verapamil , procedure di endoscopia metabolica come Orbera ed EndoBarrier, chirurgia bariatrica e persino trapianti di cellule insulari derivate da cellule staminali.
“Il trattamento senza insulina sta arrivando… perché il trattamento con insulina ha svantaggi clinicamente importanti rispetto ad altri farmaci ipoglicemizzanti e, in questi giorni, viviamo in un universo di risultati cardiovascolari”, ha ribadito Tsapas.
Inoltre, ha affermato che l’insulina “non è l’opzione più conveniente. Non è l’opzione più efficace … ed esistono o sono in fase di sviluppo efficaci terapie non insuliniche che aggirano la necessità di insulina esogena”.
Tsapas ha riferito di essere un consulente e/o ricercatore per Boehringer Ingelheim, Novo Nordisk ed Eli Lilly. Wolffenbuttel ha riferito di essere ricercatore, consulente, consulente e/o relatore per JDRF, Diabetes Fonds NL, Novo Nordisk, Roche, Sanofi, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Ascensia, Ancora Health e Nuevo Care.
Il dibattito si è svolto il 22 settembre in occasione della riunione annuale dell’EASD 2022.