La scoperta dell’insulina: una storia di ego mostruosi e rivalità tossiche

Quando il telefono di Frederick Banting squillò una mattina dell’ottobre 1923, fu la chiamata che ogni scienziato deve sognare di ricevere. All’altro capo della linea, un amico eccitato chiese a Banting se avesse visto i giornali del mattino. Quando Banting ha detto di no, il suo amico ha dato la notizia lui stesso. Banting aveva appena ricevuto il premio Nobel per la sua scoperta dell’insulina .

Banting disse al suo amico di “andare all’inferno” e sbatté la cornetta. Poi è uscito e ha comprato il giornale del mattino. Di sicuro, nei titoli dei giornali vedeva in bianco e nero che le sue peggiori paure si erano avverate: era stato infatti insignito del Nobel, ma lo stesso aveva fatto anche il suo capo, John Macleod, professore di fisiologia all’Università di Toronto.

Questa è una storia di ego mostruosi, rivalità di carriera tossici e ingiustizie. Ma ovviamente c’è un altro personaggio in questo dramma: il diabete stesso.

Secondo un recente rapporto dell’Organizzazione Mondiale della Sanità , circa 9 milioni di persone con diabete di tipo 1 sono vive oggi grazie all’insulina. Io sono uno di loro, ed è stata la mia stessa diagnosi shock con questa condizione, poco più di dieci anni fa, che mi ha portato a indagare per la prima volta sulla scoperta dell’insulina, il farmaco che avrei iniettato più volte al giorno per il resto della mia vita.

‘Il male che piscia’

Diabete deriva il suo nome dall’antica parola greca per “scorrere”, un riferimento a uno dei suoi sintomi più comuni e per il quale il medico inglese del XVII secolo Thomas Willis (1625-75) gli diede il nome molto più memorabile de “il pisciare male”. Ma i frequenti viaggi in bagno erano l’ultima delle preoccupazioni di un paziente.

Prima della scoperta dell’insulina, una diagnosi di diabete di tipo 1 significava morte certa. Incapaci di metabolizzare lo zucchero dai carboidrati nella loro dieta, i pazienti erano diventati deboli ed emaciati fino a quando, a causa della produzione di composti tossici noti come chetoni , entravano in coma e morivano. Anche all’inizio del 20° secolo, c’era ben poco da fare per i pazienti con questa condizione, oltre a metterli su una dieta da fame che poteva, nel migliore dei casi, ritardare l’inevitabile.

Non sorprende quindi che i medici siano rimasti sbalorditi dalla scoperta di un ormone in grado di riportare gli zuccheri elevati nei pazienti diabetici a livelli sani e persino portarli fuori dal coma. E poiché era costituita da piccole macchie di tessuti, gli isolotti nel pancreas, a questa sostanza fu dato il nome di “insulina”, dal latino “isola”. Quando l’eminente medico americano del diabete Elliott Joslin usò per la prima volta l’insulina per curare i suoi pazienti all’inizio del 1922, rimase così sbalordito dal suo potere che la paragonò alla “Visione di Ezechiele”, il profeta dell’Antico Testamento che si dice abbia visto una valle di ossa secche risorgere, essere rivestiti di carne e riportati in vita.

Il collega di Joslin, Walter Campbell, fu ugualmente colpito, ma molto meno poetico. Ha descritto gli estratti pancreatici grezzi come “fango marrone denso”. E sebbene la spessa melma marrone stesse salvando vite, è diventato molto presto evidente che poteva anche prenderle. Se iniettato nella dose sbagliata, faceva crollare i livelli di zucchero nel sangue di un paziente, mandandolo in shock ipoglicemico e possibilità di un coma fatale.

Per i giornali, invece, l’insulina è stata salutata come un miracolo. E i riconoscimenti iniziarono rapidamente ad affluire per il suo scopritore. Banting ricevette una lettera dal primo ministro canadese Mackenzie King che gli concedeva una pensione vitalizia dal governo canadese; fu invitato ad aprire l’Esposizione canadese (un onore riservato a “un distinto cittadino canadese o britannico”) e fu persino convocato per un’udienza a Buckingham Palace con re Giorgio V. Poi arrivò il premio Nobel.

Perchè così arrabbiato?

Ma perché Banting era così furioso? Per lui, dover condividere il premio con Macleod non era solo una farsa, ma un insulto. Pensava che Macleod non avesse alcun diritto sulla scoperta dell’insulina, come una voce da un suo diario* link * scritto nel 1940 che lo rende abbondantemente chiaro:

Macleod d’altra parte non ci si doveva mai fidare. Era l’uomo più egoista che abbia mai conosciuto. Ha cercato in ogni occasione possibile di avanzare. Se dicevi qualcosa a Macleod al mattino, o era stampato o lo riportava in una conferenza a suo nome la sera … Era senza scrupoli e rubava un’idea o un credito per il lavoro da qualsiasi fonte possibile.

Eppure, se non fosse stato per Macleod, Banting non avrebbe mai ricevuto il premio in primo luogo e sarebbe probabilmente rimasto un medico condotto in difficoltà nella provincia canadese dell’Ontario.

Dopo il suo ritorno in Canada dal fronte occidentale come eroe di guerra ferito, Banting aveva scoperto che la sua carriera stava precipitando rapidamente. Dopo essersi formato come medico, aveva sperato di aprire uno studio medico privato. Ma tali speranze sembravano svanire rapidamente e si ritrovò a cucinare i suoi pasti su un becco Bunsen, a scrivere prescrizioni per l’alimentazione dei bambini e incapace nemmeno di permettersi una uscita al cinema. Le speranze di una carriera alternativa come pittore di paesaggi sono state rapidamente stroncate quando i suoi sforzi creativi sono stati accolti con disprezzo da un commerciante locale. In ogni direzione in cui guardava, Banting vedeva un mondo ostile.

Questo si è rivelato anche il caso del suo primo incontro con Macleod. Banting si era avvicinato a lui con quello che credeva essere un nuovo approccio per isolare il tanto ricercato ormone anti-diabetico prodotto dal pancreas che avrebbe potuto finalmente domare il diabete. Ma invece di essere accolto con entusiasmo sfrenato, Banting ha ricordato che Macleod lo aveva ascoltato per un po’ e poi ha iniziato a leggere alcune lettere sulla sua scrivania.

Non era che Macleod mancasse di entusiasmo. Piuttosto, era semplicemente preoccupato del fatto che, sebbene Banting avesse l’ispirazione per il lavoro, non avesse le capacità chirurgiche specialistiche per eseguirlo. Ma ciononostante concesse a Banting il beneficio del dubbio e fece in modo che iniziasse a lavorare con Charles Best , uno studente con lode dell’ultimo anno. Da allora la loro collaborazione è stata descritta come “una collaborazione storica” ??- anche se, come ricordò in seguito Banting, non è iniziata nel migliore dei modi. Perché quando ha riscontrato alcune gravi discrepanze in alcuni dei dati iniziali di Best, aveva dettato la legge senza mezzi termini:

>Lo stavo aspettando, a vista gli concessi una seria conversazione. Pensava di essere nominato sia da Dio che da Macleod, ma quando [io] ho finito con lui non ne era sicuro… Ci siamo capiti molto meglio dopo questo incontro.

Con questi problemi di comunicazione risolti, Banting e Best sudarono in laboratorio per tutta l’estate del 1921, producendo estratti pancreatici e testando i loro effetti sui livelli di zucchero nel sangue dei cani diabetici. Banting potrebbe essere stato abrasivo nei confronti di Best, ma per i suoi cani da laboratorio non aveva altro che amore e affetto:

Non dimenticherò mai quel cane finché vivrò. Ho visto morire pazienti e non ho mai versato una lacrima. Ma quando quel cane è morto volevo stare da solo perché le lacrime sarebbero cadute nonostante tutto quello che potevo fare.

Con Macleod in trasferta in Europa per l’estate, Banting ha scritto con grande entusiasmo per parlargli dei loro ultimi risultati. Ma la sua risposta è stata una delusione.

Macleod ha gentilmente sottolineato che alcuni dei risultati sperimentali erano incoerenti e mancavano di controlli appropriati. E quando, al suo ritorno alla fine dell’estate, Macleod informò Banting che l’Università di Toronto non poteva accettare un elenco delle sue richieste per più spazio e risorse per il laboratorio, Banting si precipitò fuori dalla stanza infuriato: “Mostrerò a quel piccolo figlio di puttana che non è l’Università di Toronto”, e minacciando di portare il suo lavoro altrove.

Alla fine del 1921, le cose erano peggiorate. Macleod sentiva che era giunto il momento per Banting e Best di presentare il loro lavoro in pubblico a una conferenza scientifica formale. Ma quando in dicembre Banting si alzò per parlare all’American Physiological Society all’Università di Yale, il prestigio del pubblico gli diede sui nervi. La sua presentazione fu un disastro. In seguito scrisse:

Quando sono stato chiamato a presentare il nostro lavoro rimasi quasi paralizzato. Non riuscivo a ricordare né potevo pensare. Non avevo mai parlato con un pubblico di questo tipo prima, ero intimorito. Non l’ho presentato bene.

Nel disperato tentativo di strappare la vittoria dalle fauci della sconfitta, Macleod è intervenuto, ha preso il sopravvento e ha concluso la presentazione. Per Banting, questo è stato un colpo di stato sfacciato di Macleod per derubarlo del merito di aver scoperto l’insulina – e per strofinare il sale nella ferita, era stato fatto davanti ai più eminenti medici del campo. Ha confermato i crescenti sospetti di Banting che l’insulina gli stesse sfuggendo di mano e aveva un disperato bisogno di riaffermare la sua autorità sulla scoperta.

Un’opportunità per fare proprio questo arrivò nel gennaio 1922. Quando il padre di Leonard Thompson, 14 anni, lo portò al Toronto General Hospital, il ragazzo era in punto di morte a causa del diabete di tipo 1. Quando questo lavoro è stato pubblicato per la prima volta, Banting ha descritto come le condizioni del ragazzo lo avevano lasciato “scarsamente nutrito, pallido, 65 libbre di peso, capelli che cadevano, odore di acetone nel suo alito … sembrava abulico, parlava piuttosto lentamente, abbastanza disposto a mentire tutto il giorno ”. Uno studente di medicina senior ha dato una prognosi brusca e cupa: “Tutti noi sapevamo che era condannato”.

Nel pomeriggio dell’11 gennaio 1922, a Thompson furono iniettati 15 cc di estratto pancreatico che era stato preparato da Best. Le speranze erano alte, ma l’effetto è stato deludente. Nonostante abbia causato un calo del 25% dei livelli di zucchero nel sangue di Leonard, ha continuato a produrre chetoni, un segno sicuro che l’estratto aveva solo un effetto anti-diabetico limitato. Ma molto più seriamente, l’estratto aveva innescato una reazione tossica con conseguente eruzione di ascessi nel sito di iniezione. Riferendo su questo lavoro nel Canadian Medical Association Journal, Banting e Best avevano tratto la triste conclusione che “nessun beneficio clinico è stato evidenziato” dall’iniezione del loro estratto.

Due settimane dopo, il 23 gennaio, Thompson è stato iniettato ancora una volta. E questa volta, il risultato è stato completamente diverso. Quando hanno pubblicato il loro lavoro, il team di Toronto ha registrato che Thompson “è diventato più brillante, più attivo, ha un aspetto migliore e detto di sentirsi più forte”. I suoi livelli di zucchero nel sangue erano notevolmente ridotti. Ma forse il risultato più importante di tutti è stato che questa volta non ci sono stati effetti collaterali tossici.

‘Lo manderei all’inferno’

Allora cosa era cambiato in quelle due settimane? La risposta è stata che questo secondo lotto di estratto non era stato preparato da Banting e Best, ma dal loro collega James Collip . Era un biochimico di formazione e con la sua esperienza era stato in grado di rimuovere una quantità sufficiente di impurità dall’estratto pancreatico grezzo in modo che, una volta iniettato, non provocasse una reazione tossica.

Il segreto del successo di Collip era l’alcol. Banting e Best avevano loro stessi usato l’alcol per ripulire i loro preparati dalle impurità, ma è stato Collip che ha davvero decifrato il metodo per farlo per creare un estratto che potesse essere usato per curare con successo un paziente senza reazioni avverse. Aveva anche scoperto che, sebbene l’insulina potesse salvare vite umane, poteva anche prenderle. Perché quando Collip ha iniettato parte della sua preparazione purificata in animali sani, manifestarono convulsioni, andarono in coma e alla fine morirono. Questo perché i preparativi di Collip ora erano così puri, che stavano facendo precipitare gli animali in uno shock ipoglicemico. Questo è un pericolo che oggi viene insegnato a ogni paziente di tipo 1 a riconoscere e anche – sempre grazie al lavoro di Collip – a rimediare con un po’ di zucchero ad azione rapida.

Per Banting, tuttavia, le scoperte di Collip non erano un motivo di festa, ma una nuova minaccia. Quando Collip era riluttante a divulgare i segreti del suo successo, il temperamento di Banting esplose:

L’ho afferrato con una mano per il soprabito e quasi sollevandolo l’ho fatto sedere con forza sulla sedia. Non ricordo tutto quello che è stato detto, ma ricordo di avergli detto che era un buon lavoro, ma perché era molto più piccolo – altrimenti lo avrei “ammazzato”.

Mentre sprofondava ulteriormente in un pasticcio di paura e sospetto, Banting iniziò a calmare i suoi nervi con l’alcol rubato dal laboratorio. “Non credo che ci sia stata una notte durante il mese di marzo 1922 in cui sono andato a letto sobrio”, ha detto.

Due mesi dopo, quando Macleod fece il primo annuncio formale della scoperta dell’insulina al mondo scientifico in una riunione dell’Association of American Physicians a Washington, Banting non era presente. Ha affermato che non poteva permettersi il biglietto del treno.

Ma Banting non è stata l’unica persona rimasta in fermento per la decisione del comitato del Nobel. C’era ancora un altro esperto che poteva affermare di aver scoperto l’insulina, oltre 20 anni prima dei canadesi.

La tragedia di Georg Zuelzer

Nel 1908, il medico tedesco Georg Zuelzer aveva dimostrato che gli estratti pancreatici non solo potevano ridurre gli zuccheri e i chetoni nelle urine di sei pazienti diabetici, ma anche far uscire almeno uno di quei pazienti dal coma diabetico. Chiamando il suo preparato “Acomatol”, Zuelzer era così sicuro della sua efficacia nel trattamento del diabete che aveva persino depositato un brevetto su di esso.

Come Banting e Best, anche lui ha dovuto affrontare problemi di effetti collaterali. Le impurità nella preparazione avevano causato febbre, brividi e vomito nei pazienti e Zuelzer sapeva che questo avrebbe dovuto essere superato se Acomatol fosse mai stato utilizzato clinicamente. Ma sapeva anche come farlo perché nel suo brevetto aveva spiegato come si potesse usare l’alcol per rimuovere queste impurità.

Nel 1914, le cose sembravano promettenti. Zuelzer ora aveva il supporto del farmaceutico svizzero Hoffman La Roche e, soprattutto, i suoi preparativi non causavano segni di febbre, brividi o vomito. Ma ora Zuelzer ha osservato alcuni nuovi – e seri – effetti collaterali. Gli animali di prova hanno avuto convulsioni e talvolta sono scivolati in coma. E prima ancora che Zuelzer avesse la possibilità di capire cosa stava succedendo, il disastro si verificò.

Con lo scoppio della prima guerra mondiale nell’estate del 1914, la ricerca di Zuelzer sull’insulina subì una brusca interruzione da cui non si riprese più. Poi, quasi un decennio dopo, arrivò la notizia che il premio Nobel era andato a Banting e Macleod. Questo è stato un duro colpo – ed è stato subito seguito da un altro.

Solo ora Zuelzer si è reso conto che gli effetti collaterali di convulsioni e coma non erano dovuti alle impurità, ma piuttosto ai sintomi di shock ipoglicemico derivanti da una preparazione di insulina così pura da causare un catastrofico crollo dei livelli di zucchero nel sangue. Non sorprende che Zuelzer sia stato paragonato a un personaggio di una tragedia greca dagli storici Paula Drügemöller e Leo Norpoth. Aveva una potente preparazione di insulina nelle sue mani, solo per vedersela strappare di mano da circostanze ben al di fuori del suo controllo.

‘Quel figlio di puttana di Best’

Allora perché non ricordiamo Zuelzer? Secondo il compianto storico Michael Bliss , la risposta ha molto a che fare con Charles Best che, proprio come Zuelzer, si è sentito ferito dal premio andato a Banting e Macleod. Quando Banting seppe per la prima volta che era stato insignito del Nobel, inviò un telegramma a Best, che in quel momento si trovava a Boston, dicendo: “Gli amministratori del Nobel hanno conferito il premio a Macleod e a me. Sei sempre con me, dalla mia parte.

Fedele alla sua parola, ha annunciato pubblicamente che avrebbe condiviso metà del suo premio in denaro di $ 20.000 con Best. Ma se Banting sperava che questo potesse offrire a Best qualche consolazione per non aver partecipato al premio, si sbagliava. Il risentimento di Best per essere stato trascurato iniziò a irritare Banting. Nel 1941, poco prima di imbarcarsi su un volo per una missione segreta in tempo di guerra nel Regno Unito, Banting chiarì che la sua precedente generosità nei confronti di Best era scomparsa da tempo:

Questa missione è rischiosa. Se non torno e loro danno la mia cattedra [di professore] a quel figlio di puttana Best, non riposerò mai nella tomba.

Le sue parole si sono rivelate tragicamente profetiche. Poco dopo il decollo, l’aereo di Banting si è schiantato ed è rimasto ucciso. Poiché Macleod era morto nel 1935, Best e Collip erano ora gli unici membri rimasti del gruppo di ricerca originale di Toronto che aveva scoperto l’insulina. E Best era determinato sul fatto che il suo nome sarebbe stato ricordato.

Ma per rivendicare la sua affermazione sulla scoperta dell’insulina, Best aveva bisogno di chiarire esattamente quando ciò era avvenuto. Era stato durante l’estate del 1921 quando, lavorando da soli, lui e Banting avevano isolato estratti pancreatici che potevano ridurre i livelli di zucchero nel sangue in un cane diabetico? O era stato nel gennaio 1922 quando Leonard Thompson era stato curato con successo per la prima volta? Se era quest’ultimo, allora Best doveva in qualche modo affrontare il fatto scomodo che era stata la preparazione di Collip – non la sua – ad essere stata effettivamente utilizzata per curare con successo Leonard Thompson.

Quando la stella di Best ha iniziato a crescere nell’establishment medico nordamericano, ha tenuto molti indirizzi in cui, se ha menzionato il contributo di Collip, è stato sminuito o utilizzato solo per evidenziare il ruolo cruciale che Best aveva svolto nel recuperare la produzione di insulina dopo che Collip aveva temporaneamente perso il segreto della sua purificazione.

Best insisteva sul fatto che il momento cruciale nella storia dell’insulina fosse stato quando a Leonard Thompson fu iniettato per la prima volta l’11 gennaio 1922 un estratto fatto da lui stesso e Banting. Che il vero momento del successo terapeutico fosse stato due settimane dopo, quando il ragazzo era stato curato con la preparazione di Collip, fu convenientemente minimizzato. Allo stesso tempo, Best ha anche affermato che l’innovazione cruciale dell’uso dell’alcol per rimuovere le impurità tossiche era stata in gran parte sua.

Successivamente sarebbe andato ancora oltre insistendo sul fatto che l’insulina era stata scoperta durante l’estate del 1921 quando lui e Banting avevano lavorato da soli, testando i loro estratti su cani diabetici, ben prima che Collip arrivasse a Toronto. La risposta di Collip nel frattempo è stata in gran parte di silenzio stoico.

Convincere il mondo

Sembrava che Best si fosse finalmente assicurato il suo posto nella storia della medicina. Almeno così sembrava, fino alla fine degli anni ’60, quando ricevette una lettera che dava al nido delle vespe un altro colpo. Rivelò che durante l’estate del 1921, proprio mentre Banting e Best stavano intraprendendo le proprie ricerche, uno scienziato rumeno di nome Nicolai Paulescu aveva già pubblicato esperimenti simili su una rivista scientifica europea. Ma il lavoro scientifico di Paulescu da allora è stato oscurato dalla brutta rivelazione della sua politica antisemita e dal ruolo che ha svolto nell’incitare all’Olocausto in Romania.

Quando allo stesso Best è stato chiesto se ricercatori come Paulescu, Zuelzer e una manciata di altri come lo scienziato dei Rockefeller Israel Kleiner, meritassero qualsiasi credito per la scoperta dell’insulina, la sua risposta la dice lunga:

Nessuno di loro ha convinto il mondo di quello che aveva… Questa è la cosa più importante in ogni scoperta. Devi convincere il mondo scientifico. E lo abbiamo fatto.

Michael Bliss, che ha scritto molto sul lavoro di Banting e Best, ha riportato di come Best sembra essere stato “profondamente insicuro e ossessionato dal suo ruolo nella storia”. Ha aggiunto: “I tentativi maldestri di manipolare la documentazione storica sarebbero stati patetici e difficilmente degni di commento se non fossero stati così grossolanamente ingiusti nei confronti degli ex soci di Best e, per un certo periodo, così influenti”.

Oro di Wall Street

Qualunque sia il giudizio che possiamo esprimere su Best, non si può negare che avesse colto un’intuizione cruciale su un modo importante in cui la scienza stava cambiando. Fare esperimenti in laboratorio era solo una metà della storia: gli scienziati dovevano anche persuadere il resto del mondo del valore di quegli esperimenti. E al momento della sua morte nel 1978, questa era una lezione che gli scienziati stavano prendendo a cuore.

Quel settembre, un team di scienziati del City of Hope Hospital nel sud della California e la neonata società di biotecnologie Genentech a San Francisco hanno tenuto una conferenza stampa per annunciare di aver fatto qualcosa di straordinario. Fin dai tempi di Banting e Best, i pazienti di tipo 1 dovevano curarsi iniettando insulina recuperata dai tessuti di mucche o maiali come sottoprodotto dell’industria della carne. Ora, grazie alla collaborazione Genentech/City of Hope hanno potuto, per la prima volta, iniettarsi insulina umana.

Questo risultato è stato una vittoria decisiva nell’aiutare a conquistare i cuori e le menti dei media e del pubblico che temevano la nuova tecnologia. Anche Wall Street lo adorava.

Quando la mattina del 14 ottobre 1980 suonò la campana per aprire le negoziazioni, i dealer si tuffarono in una frenesia alimentare per le azioni della Genentech appena quotata in borsa. Ha reso i suoi fondatori, il venture capitalist Bob Swanson e lo scienziato Herb Boyer, entrambi multimilionari .

Ma il diabete è rimasto una condizione cronica incurabile. Anche mentre stava confrontando il suo potere con la Visione di Ezechiele, Elliott Joslin stava anche offrendo un severo avvertimento: “L’insulina è un rimedio che è principalmente per i saggi e non per gli sciocchi”. Il punto di Joslin era che l’insulina poteva essere efficace solo se il suo uso andava di pari passo con la disciplina, il pensiero e il comportamento responsabile da parte del paziente.

Questa lezione si applica anche altrove, ma potrebbe non essere una lezione che non sempre vogliamo ascoltare. Intervenendo al recente vertice della COP di Glasgow, il principale consigliere scientifico del governo britannico, Sir Patrick Vallance, ha sottolineato che non possiamo aspettarci che la tecnologia da sola risolva tutti i problemi che dobbiamo affrontare. La verità è che, per quanto possiamo desiderare soluzioni tecnologiche per fare tutto il lavoro pesante, possono essere efficaci solo quando sono accompagnate da cambiamenti nel nostro comportamento.

Questo è vero sia per la gestione del diabete con l’insulina che per affrontare le sfide di una pandemia attraverso vaccini, maschere e distanziamento sociale, o il cambiamento climatico attraverso la cattura del carbonio, le auto elettriche e lo spegnimento delle luci quando usciamo dalla stanza. E così, mentre affrontiamo le sfide del futuro, la storia dell’insulina ha lezioni importanti per tutti noi.

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