Il trattamento della nefropatia diabetica nel tipo 2 “richiede più farmaci”

Molteplici anomalie fisiopatologiche contribuiscono allo sviluppo e alla progressione della nefropatia diabetica e, secondo un relatore, è necessario un intervento precoce con terapia tripla o addirittura quadrupla per prevenire le complicanze.

Oltre alla terapia con un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) o bloccante del recettore dell’angiotensina massimamente tollerata, il trattamento che combina un inibitore SGLT2, l’antagonista del recettore dei mineralcorticoidi non steroidei finerenone (Kerendia, Bayer) e potenzialmente un agonista del recettore GLP-1 potrebbe servire come soluzione ottimale per protezione cardiovascolare e renale nel diabete di tipo 2, Ralph A. DeFronzo, MD, professore di medicina e capo della divisione diabete presso l’Università del Texas Health Science Center di San Antonio, ha detto durante una presentazione alla conferenza Heart in Diabetes.

DeFronzo ha avvertito che la terapia di combinazione nella DKD è controversa: attualmente, non ci sono dati di studi randomizzati controllati che valutino i risultati con la terapia di combinazione.

“Poiché abbiamo così tante anomalie a livello del rene che contribuiscono alla fisiopatologia, secondo me, dobbiamo pensare seriamente alla terapia di combinazione e dobbiamo pensare alla terapia di combinazione fin dall’inizio”, ha detto DeFronzo. “Mi sono preso cura delle persone in dialisi e delle persone cieche… e dobbiamo fermare la malattia. Certo, abbassa il glucosio. Ma se non si riesce ad abbassare la glicemia e la malattia è iniziata, allora bisogna intervenire. Preferirei usare tre o tutti e quattro i farmaci qui, anche se non abbiamo le prove cliniche per supportarlo”.

DKD è la principale causa di malattia renale allo stadio terminale negli Stati Uniti e il 50% dei pazienti che iniziano la terapia sostitutiva renale ha il diabete, ha affermato DeFronzo. Inoltre, la CVD subclinica colpisce i due terzi delle persone con diabete di tipo 2 al momento della diagnosi, con la CVD che si manifesta circa 15 anni prima tra le persone con diabete di tipo 2 rispetto a quelle senza. La malattia renale cronica nel diabete di tipo 2 aumenta di tre volte la mortalità cardiovascolare.

“A differenza della retinopatia diabetica e di alcune delle complicanze macrovascolari che sono diminuite, non c’è stata una diminuzione della prevalenza della malattia renale diabetica”, ha detto DeFronzo. “La malattia renale diabetica va di pari passo con le malattie cardiovascolari. Se hai la CKD, hai ancora più probabilità di morire di CVD piuttosto che dalla tua CKD.

DeFronzo ha evidenziato i potenziali benefici di diverse terapie per trattare e prevenire le complicanze della DKD:

• Qualsiasi inibitore SGLT2, usato precocemente, è benefico per la malattia renale. DeFronzo ha affermato che qualsiasi inibitore SGLT2 approvato dalla FDA è un agente utile per correggere più componenti del cosiddetto “ottetto minaccioso” per la nefropatia diabetica: ipossia renale, ipertensione, iperglicemia, feedback tubuloglomerulare squilibrato, albuminuria, ipotesi del fattore di crescita tubulare, genetica e obesità o lipotossicità, ha detto DeFronzo. Ha citato i dati dello studio CREDENCE che mostravano che canagliflozin (Invokana, Janssen) era associato a un significativo beneficio renale anche nel contesto di una velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) di 30 mL/min/1,73 m ²o inferiore. “Ovunque sia il tuo eGFR, ne trai vantaggio”, ha detto DeFronzo. “Quando metti un paziente su questa classe di farmaci, dovrebbe esserlo fino al giorno in cui entrerà nell’unità di dialisi o subirà il trapianto renale”.

• Finerenone non abbassa il glucosio, ma può ridurre significativamente gli esiti avversi. Come riportato da Il Mio Diabete ad agosto, i dati hanno mostrato che il finerenone ha ridotto il rischio di eventi CV del 13% per gli adulti con malattia renale diabetica rispetto al placebo, principalmente grazie a una riduzione del 29% dei ricoveri per HF. In un’analisi dello studio FIGARO-DKD, una coorte di pazienti con malattia renale meno grave rispetto a quelli dello studio associato FIDELIO-DKD, i ricercatori hanno anche osservato una tendenza non significativa ma favorevole alla riduzione degli esiti renali gravi, inclusa una riduzione della necessità di terapia sostitutiva renale tra i partecipanti al braccio finerenone. “Ora abbiamo un farmaco aggiuntivo e ci saranno molte polemiche su dove si adatta questo farmaco”, ha detto DeFronzo. “Questo farmaco non abbassa il glucosio. Ciò non significa che non dovremmo usarlo nei nostri pazienti. Credo che dovremmo usarlo molto presto in combinazione con gli inibitori SGLT2″.

• Non tutti gli agonisti del recettore GLP-1 sono uguali. Dati di AMPLITUDE-O, presentati alle sessioni scientifiche dell’American Diabetes Association a giugno e riportati da Il Mio Diabete, ha mostrato un agonista sperimentale del recettore GLP-1 basato su exendin-4, efpeglenatide, ha ridotto il rischio di eventi CV del 27% e la progressione della malattia renale del 32% rispetto al placebo per gli adulti ad alto rischio con diabete di tipo 2, con o senza SGLT2 di fondo terapia con inibitori. È stato dimostrato che altri quattro agonisti del recettore GLP-1 con strutture basate sul GLP-1 umano riducono il rischio di eventi CV tra gli adulti con diabete di tipo 2, con risultati variabili per gli esiti renali. “C’è ancora qualche dubbio su dove ci troviamo con l’agonista del recettore GLP-1 in termini di beneficio”, ha detto DeFronzo. “A differenza della mia affermazione sugli inibitori SGLT2, dove tutti sembrano avere benefici simili in termini di protezione renale, non sono sicuro che questo si rivelerà vero per gli agonisti del recettore GLP-1”.

Riferimenti:

• Gerstein HC, et al. N inglese J Med. 2021; doi:10.1056/NEJMoa2108269.
• Pitt B, et al. N inglese J Med. 2021; doi:10.1056/NEJMoa2110956.